疾病发生中的内质网应激：对治疗的启示

当细胞的“工厂”出问题时

你体内的每个细胞都含有一个微小的工厂——内质网（ER），大多数蛋白质都在这里被折叠成能发挥功能的形状。这篇综述解释了当该工厂超负荷或受损时会发生什么——即所谓的内质网应激——以及它如何在不显山露水中促成多种重大疾病，从癌症和心脏病到阿尔茨海默病、糖尿病和自身免疫性疾病。理解这一被隐藏的应激反应不仅有助于解释为何这些看似不同的疾病会共享诸如炎症和细胞丧失等共同特征，还指向了一些通过微调细胞自身修复系统的新型治疗策略。

细胞如何感知内部故障

蛋白质最初以柔软的链状态合成，必须被精心折叠。热、缺氧、营养过剩、毒素或基因突变等都可能导致未折叠或错误折叠的蛋白在内质网内堆积。为应对这种情况，细胞触发一个协调的防御程序，称为未折叠蛋白反应（UPR）。三个嵌入内质网膜的感受器蛋白——IRE1、ATF6 和 PERK——像报警器一样在感知到错误折叠蛋白时被激活。它们共同减缓新蛋白质的进入，提升折叠辅助手和质量控制因子的产量，并增加对有缺陷蛋白的清除。如果这一反应成功，平衡得以恢复，细胞得以存活。

适应何时变为损伤

当应激强度过大或持续时间过长时，同一套保护系统可能变得有害。在慢性压力下，UPR 会从保护性反应转向促使细胞走向自我毁灭。促凋亡信号被激活，反应性分子积累，与线粒体等其他细胞区室的通讯崩溃。长期的内质网应激可能直接杀死脆弱的细胞，或留下那些幸存但已改变的细胞，这些变化会驱动疾病进展——改变它们的生长方式、能量利用或与免疫系统的交互。综述逐步描绘了这些变化，显示内质网如何成为决定细胞命运、代谢和炎症的控制枢纽。

贯穿多种疾病的共同线索

因为所有器官都依赖正确折叠的蛋白，内质网应激在多种不同疾病中都有所表现。在癌症中，由于快速生长和血供不足，肿瘤细胞常处于持续的内质网应激边缘。它们利用 UPR 维持分裂并逃避免疫攻击，但如果应激进一步加剧，则可能被推向死亡。在心脏和血管中，内质网应激通过损伤心肌细胞和血管细胞，促进动脉堵塞、心肌梗死后的损伤和心力衰竭。在大脑中，它与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿氏病中观察到的有毒蛋白聚集以及神经元的逐渐丧失有关。在肥胖和2型糖尿病中，肝脏、脂肪组织和胰腺的内质网应激扰乱胰岛素信号和激素分泌，从而助长高血糖。在类风湿性关节炎或炎症性肠病等自身免疫性疾病中，免疫细胞和屏障细胞的内质网应激会放大炎症和组织损伤。

把弱点变成靶点

由于内质网应激处在许多通路的交汇处，它为治疗提供了多个切入点。药物开发者设计了既可抑制过度活跃的应激信号，又可在癌细胞中故意放大这些信号以诱导其死亡的分子。一些化合物针对三大传感器；另一些则增强像 GRP78 这样的折叠辅助手、促进对有缺陷蛋白的清除或保护线粒体。综述还罗列了对现有药物进行的早期临床试验——例如胆汁酸衍生物、糖尿病药物和降胆固醇药——这些药物在人体中似乎能缓解内质网应激。与此同时，像荧光探针、纳米凝胶和实验性癌症疫苗等新工具也正在被开发，以更精确地追踪或操控肿瘤和其它组织内的内质网应激。

基于内质网的治疗前景

作者总结认为，内质网应激既是许多慢性病的早期驱动因素，也是维持病情的力量。然而，由于 UPR 的作用取决于剂量和时序，未来的治疗必须精心调控，而非简单地开关式操作。更好的动物模型（把多种疾病结合起来）以及可跨整个器官测量应激信号的组学技术，应能澄清何时干预会有益。如果这些挑战能够克服，通过重新平衡细胞内部“工厂”的疗法可能成为现有药物的补充，为减缓癌症、保护心脑、改善代谢和缓和错误导向的免疫反应提供新途径。

引用: Wei, S., Zhang, N., Zhang, H. et al. Endoplasmic reticulum stress in disease pathogenesis: its implications for therapy. Sig Transduct Target Ther 11, 136 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02600-z

关键词: 内质网应激, 未折叠蛋白反应, 癌症治疗, 神经退行性疾病, 代谢性疾病