La rafoxanide altera l’omeostasi mitocondriale tramite la modulazione di VDAC1 nelle cellule del cancro del colon-retto

Perché questo studio è importante

Il cancro del colon-retto è tra i tumori più comuni e letali a livello mondiale. Mentre molti trattamenti colpiscono il DNA o bloccano i segnali di crescita, le cellule tumorali spesso sopravvivono riorganizzando il modo in cui producono e utilizzano energia. Questo studio esplora come un vecchio farmaco veterinario, la rafoxanide, possa essere riposizionato per attaccare le “centrali” del cancro – i mitocondri – in modo mirato, spingendo le cellule tumorali verso l’autodistruzione pur risparmiando in gran parte i tessuti sani.

Le centrali cellulari sotto pressione

I mitocondri sono piccole strutture all’interno delle cellule che generano la maggior parte dell’energia cellulare e contribuiscono a decidere se una cellula vive o muore. Le cellule tumorali, comprese quelle dei tumori del colon-retto, dipendono fortemente da mitocondri funzionanti per sostenere la rapida crescita e la diffusione. I ricercatori si sono concentrati su una proteina guardiana chiamata VDAC1, che si trova nella membrana esterna dei mitocondri e controlla il flusso di molecole energetiche dentro e fuori. Quando VDAC1 cambia conformazione e si raggruppa, può formare grandi aperture che consentono ai fattori promotori della morte di fuoriuscire nel citoplasma.

Un vecchio antiparassitario con un nuovo bersaglio

La rafoxanide è stata originariamente sviluppata per uccidere i vermi parassiti disturbandone la produzione di energia. Studi precedenti avevano mostrato che poteva rallentare la crescita dei tumori del colon-retto e indurre stress nel reticolo endoplasmatico, ma non era chiaro come influenzasse i mitocondri nelle cellule tumorali umane. In questo lavoro il gruppo ha trattato linee cellulari di cancro del colon-retto con rafoxanide e misurato l’uso di ossigeno, la produzione di energia e il potenziale elettrico attraverso la membrana mitocondriale. In pochi minuti il farmaco ha ridotto drasticamente la respirazione mitocondriale e ha iniziato ad indebolire il potenziale di membrana; tuttavia questo effetto precoce era reversibile al lavaggio del farmaco, suggerendo un disturbo mirato piuttosto che un avvelenamento indiscriminato.

Da uno stress reversibile a un danno fatale

Quando il trattamento è stato prolungato a ore, il quadro è cambiato. Integrando dati di attività genica, profili proteici e misure di metaboliti, i ricercatori hanno riscontrato ampie e durature alterazioni nei componenti mitocondriali e nei percorsi che trasferiscono combustibile, costruiscono nuove molecole e bilanciano la chimica cellulare. Le cellule tumorali non sono riuscite ad attivare un adattamento efficace, il potenziale di membrana mitocondriale si è progressivamente perso e una proteina chiave, il citocromo c, è fuoriuscita dai mitocondri nel fluido circostante – un classico passo iniziale della morte cellulare programmata. Poco dopo, le cellule hanno cominciato a morire, confermando che lo stress mitocondriale prolungato aveva superato il punto di non ritorno.

Come viene forzato l’apertura del cancello mitocondriale

Approfondendo i meccanismi, il team ha dimostrato che la rafoxanide indebolisce direttamente due grandi complessi della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, noti come complessi I e III. Questa interferenza ha rapidamente alterato l’equilibrio redox della cellula, portando a un’esplosione di specie reattive dell’ossigeno (forme chimicamente reattive dell’ossigeno) – anche se i mitocondri stessi producevano meno di un particolare sottoprodotto chiamato superossido a causa del collasso del potenziale interno. Questo squilibrio redox ha indotto le molecole di VDAC1 nella membrana mitocondriale esterna ad aggregarsi in strutture maggiori, aprendo di fatto canali ampi. Bloccare le specie reattive con un antiossidante, o inibire farmacologicamente l’aggregazione di VDAC1, ha ridotto sia l’apertura di questi canali sia la perdita di potenziale di membrana, collegando stress ossidativo, comportamento di VDAC1 e fallimento mitocondriale in una singola catena di eventi.

Prove oltre la coltura cellulare

Per verificare se questi effetti si manifestano in contesti più realistici, i ricercatori hanno utilizzato topi con tumori del colon-retto indotti chimicamente e campioni prelevati direttamente da pazienti. Nei topi, il trattamento con rafoxanide ha portato a tumori meno numerosi e più piccoli e a segni ridotti di proliferazione cellulare. L’analisi proteica dettagliata dei tessuti tumorali ha rivelato ampie variazioni nelle proteine mitocondriali: quelle coinvolte nella combustione del combustibile e nel funzionamento della catena energetica tendevano a diminuire, mentre le proteine legate alla degradazione di componenti danneggiati e alla combustione degli acidi grassi aumentavano, suggerendo cellule che lottano per fronteggiare lo stress energetico. Cambiamenti simili nelle proteine mitocondriali sono apparsi negli explant tumorali derivati da pazienti e in organoidi intestinali tridimensionali esposti alla rafoxanide, indicando che questa perturbazione mitocondriale è coerente attraverso colture cellulari, modelli animali e tessuto tumorale umano.

Cosa significa per il trattamento futuro del cancro

Nel complesso, lo studio mostra che la rafoxanide non semplicemente “stacca la spina” della produzione di energia; piuttosto, spinge i mitocondri delle cellule del cancro del colon-retto in uno stato prolungato di disfunzione dal quale non riescono a recuperare. Bloccando complessi chiave della catena energetica, alterando l’equilibrio delle molecole reattive e inducendo l’apertura del cancello VDAC1, il farmaco avvia una sequenza controllata che culmina nel cedimento mitocondriale e nella morte cellulare. Le cellule del colon normali, meno dipendenti da mitocondri già stressati e dotate di maggiore capacità di riserva, sembrano essere molto meno colpite. Questi risultati fanno ipotizzare che uno stress mitocondriale calibrato – anziché una distruzione totale – potrebbe essere un modo potente per indebolire selettivamente le cellule tumorali, e supportano ulteriori esplorazioni di composti simili alla rafoxanide come potenziali terapie future per il cancro del colon-retto.

Citazione: Tomassini, L., Pacifico, T., Serra, M.A. et al. Rafoxanide disrupts mitochondrial homeostasis through VDAC1 modulation in colorectal cancer cells. Cell Death Discov. 12, 142 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02986-3

Parole chiave: cancro del colon-retto, mitocondri, VDAC1, specie reattive dell’ossigeno, riutilizzo di farmaci