La rafoxanida altera la homeostasis mitocondrial mediante la modulación de VDAC1 en células de cáncer colorrectal

Por qué importa este estudio

El cáncer colorrectal es uno de los tumores más frecuentes y mortales en todo el mundo. Mientras muchos tratamientos atacan el ADN o bloquean señales de crecimiento, las células cancerosas a menudo sobreviven reprogramando cómo generan y usan la energía. Este estudio explora cómo un fármaco veterinario antiguo, la rafoxanida, puede reutilizarse para atacar las “centrales eléctricas” del cáncer —las mitocondrias— de forma precisa, empujando a las células tumorales hacia la autodestrucción mientras, en gran medida, respeta el tejido sano.

Las centrales energéticas de la célula bajo presión

Las mitocondrias son estructuras diminutas dentro de las células que generan la mayor parte de la energía celular y ayudan a decidir si una célula vive o muere. Las células cancerosas, incluidas las de los tumores colorrectales, dependen en gran medida de mitocondrias bien funcionales para alimentar su rápido crecimiento y diseminación. Los investigadores se centraron en una proteína portera llamada VDAC1, que se localiza en la membrana externa de la mitocondria y controla el flujo de moléculas transportadoras de energía hacia dentro y fuera. Cuando VDAC1 cambia de forma y se agrupa, puede formar aberturas amplias que permiten la salida de factores que promueven la muerte hacia el interior de la célula.

Un viejo fármaco antiparasitario con un nuevo blanco

La rafoxanida fue diseñada originalmente para matar a gusanos parásitos al perturbar su producción de energía. Trabajos previos mostraron que puede ralentizar el crecimiento de tumores colorrectales y desencadenar estrés en otro compartimento celular, el retículo endoplásmico, pero no estaba claro cómo afectaba a las mitocondrias en células cancerosas humanas. En este estudio, el equipo trató líneas celulares de cáncer colorrectal con rafoxanida y midió el consumo de oxígeno, la producción de energía y el potencial eléctrico a través de la membrana mitocondrial. En cuestión de minutos, el fármaco redujo bruscamente la respiración mitocondrial y empezó a debilitar el potencial de membrana; sin embargo, este efecto temprano fue reversible al eliminar el fármaco, lo que sugiere una perturbación dirigida más que un envenenamiento contundente.

Del estrés reversible al daño fatal

Cuando el tratamiento se prolongó durante horas, el panorama cambió. Al integrar datos de actividad génica, perfiles proteicos y mediciones de metabolitos, los investigadores encontraron alteraciones amplias y duraderas en componentes mitocondriales y vías que ayudan a transportar combustible, sintetizar nuevas moléculas y mantener el equilibrio químico celular. Las células cancerosas no lograron montar una adaptación eficaz, la membrana mitocondrial fue perdiendo gradualmente su potencial y una proteína clave, el citocromo c, se filtró desde las mitocondrias hacia el fluido circundante —un paso temprano clásico en la muerte celular programada. Poco después, las células comenzaron a morir, confirmando que el estrés mitocondrial prolongado había cruzado un punto de no retorno.

Cómo se fuerza la apertura de la compuerta mitocondrial

Indagando más a fondo, el equipo demostró que la rafoxanida atenúa directamente dos ensamblajes proteicos principales de la cadena de energía mitocondrial, conocidos como complejos I y III. Esta interferencia alteró rápidamente el equilibrio redox de la célula, provocando una explosión de especies reactivas de oxígeno —formas químicamente reactivas del oxígeno— incluso cuando las propias mitocondrias producían menos de un subproducto específico llamado superóxido debido al colapso de su potencial interno. Esta perturbación redox llevó a que las moléculas de VDAC1 en la membrana mitocondrial externa se agruparan en estructuras más grandes, abriendo efectivamente canales amplios. Bloquear las especies reactivas de oxígeno con un antioxidante, o inhibir farmacológicamente el agrupamiento de VDAC1, redujo tanto la apertura de estos canales como la pérdida del potencial de membrana mitocondrial, ligando el estrés oxidativo, el comportamiento de VDAC1 y la falla mitocondrial en una única cadena de eventos.

Evidencia más allá de la placa de cultivo

Para comprobar si estos efectos ocurren en contextos más realistas, los investigadores recurrieron a ratones con tumores colorrectales inducidos químicamente y a muestras tomadas directamente de pacientes. En ratones, el tratamiento con rafoxanida condujo a tumores menos numerosos y más pequeños y a una reducción de los signos de proliferación celular. El análisis proteico detallado del tejido tumoral reveló cambios amplios en proteínas mitocondriales: aquellas implicadas en quemar combustible y en la cadena respiratoria tendieron a disminuir, mientras que las vinculadas a descomponer componentes dañados y a oxidar grasas aumentaron, lo que sugiere células luchando por afrontar el estrés energético. Cambios similares en proteínas mitocondriales aparecieron en explantes tumorales derivados de pacientes y en organoides intestinales tridimensionales expuestos a rafoxanida, lo que indica que esta disrupción mitocondrial es consistente en cultivos celulares, modelos animales y tejido tumoral humano.

Qué significa esto para el tratamiento futuro del cáncer

En conjunto, el estudio muestra que la rafoxanida no se limita a “desconectar” la producción de energía; en cambio, empuja a las mitocondrias de las células de cáncer colorrectal hacia un estado prolongado de disfunción del que no pueden escapar. Al bloquear complejos clave de la cadena de energía, alterar el equilibrio de moléculas reactivas y forzar la apertura de la compuerta VDAC1, el fármaco desencadena una secuencia controlada que culmina en la falla mitocondrial y la muerte celular. Las células colon normales, que dependen menos de mitocondrias estresadas y disponen de una capacidad de reserva mayor, parecen verse mucho menos afectadas. Estos hallazgos abren la posibilidad de que el estrés mitocondrial finamente ajustado —en lugar de la destrucción directa— pueda ser una forma potente de debilitar selectivamente a las células cancerosas, y respaldan una exploración adicional de compuestos similares a la rafoxanida como futuras terapias para el cáncer colorrectal.

Cita: Tomassini, L., Pacifico, T., Serra, M.A. et al. Rafoxanide disrupts mitochondrial homeostasis through VDAC1 modulation in colorectal cancer cells. Cell Death Discov. 12, 142 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02986-3

Palabras clave: cáncer colorrectal, mitocondrias, VDAC1, especies reactivas de oxígeno, reutilización de fármacos