La rafoxanide perturbe l’homéostasie mitochondriale via la modulation de VDAC1 dans les cellules du cancer colorectal

Pourquoi cette étude est importante

Le cancer colorectal est l’un des cancers les plus fréquents et les plus meurtriers dans le monde. Alors que de nombreux traitements ciblent l’ADN ou bloquent les signaux de croissance, les cellules cancéreuses survivent souvent en réorganisant leur façon de produire et d’utiliser l’énergie. Cette étude examine comment un vieux médicament vétérinaire, la rafoxanide, peut être réutilisé pour frapper les « centrales » du cancer — les mitochondries — de manière précise, poussant les cellules tumorales vers l’autodestruction tout en épargnant largement les tissus sains.

Les centrales cellulaires sous pression

Les mitochondries sont de petites structures à l’intérieur des cellules qui génèrent la majeure partie de l’énergie et aident à décider si une cellule vit ou meurt. Les cellules cancéreuses, y compris celles des tumeurs colorectales, dépendent fortement de mitochondries bien fonctionnelles pour alimenter leur croissance rapide et leur dissémination. Les chercheurs se sont concentrés sur une protéine gardienne appelée VDAC1, située dans l’enveloppe externe des mitochondries et qui contrôle le flux de molécules porteuses d’énergie entrant et sortant. Lorsque VDAC1 change de conformation et s’agrège, il peut former de larges ouvertures permettant à des facteurs pro-apoptotiques de s’échapper dans la cellule.

Un ancien antiparasitaire avec une nouvelle cible

La rafoxanide a été conçue à l’origine pour tuer des vers parasites en perturbant leur production d’énergie. Des travaux antérieurs avaient montré qu’elle pouvait ralentir la croissance des tumeurs colorectales et déclencher un stress dans une autre compartimentation cellulaire, le réticulum endoplasmique, mais son effet sur les mitochondries des cellules cancéreuses humaines restait flou. Dans cette étude, l’équipe a traité des lignées cellulaires de cancer colorectal avec la rafoxanide et mesuré la consommation d’oxygène, la production d’énergie et la charge électrique à travers la membrane mitochondriale. En quelques minutes, le médicament a fortement réduit la respiration mitochondriale et a commencé à affaiblir la charge membranaire ; cet effet précoce était toutefois réversible lorsque le médicament était éliminé, suggérant une perturbation ciblée plutôt qu’un empoisonnement brutal.

D’un stress réversible à un dommage fatal

Lorsque le traitement a été prolongé pendant des heures, le tableau a changé. En combinant données d’expression génique, profils protéiques et mesures métaboliques, les chercheurs ont constaté des perturbations larges et durables des composants mitochondriaux et des voies qui transportent le carburant, synthétisent de nouvelles molécules et maintiennent l’équilibre cellulaire. Les cellules cancéreuses n’ont pas réussi à s’adapter, la membrane mitochondriale a progressivement perdu sa charge et une protéine clé, le cytochrome c, a fui des mitochondries vers le milieu environnant — une étape précoce classique de la mort cellulaire programmée. Peu après, les cellules ont commencé à mourir, confirmant que le stress mitochondrial prolongé avait franchi un point de non-retour.

Comment la porte mitochondriale est forcée ouverte

En approfondissant l’étude, l’équipe a montré que la rafoxanide inhibe directement deux assemblages protéiques majeurs de la chaîne de production d’énergie mitochondriale, connus sous les noms de complexes I et III. Cette interférence a rapidement altéré l’équilibre redox cellulaire, provoquant une explosion d’espèces réactives de l’oxygène — formes d’oxygène chimiquement réactives — alors même que les mitochondries produisaient moins d’un sous-produit spécifique, le superoxyde, parce que leur charge interne s’effondrait. Cette perturbation redox a poussé les molécules de VDAC1 dans la membrane externe mitochondriale à s’agréger en structures plus larges, ouvrant effectivement de grands canaux. Le blocage des espèces réactives de l’oxygène avec un antioxydant, ou l’inhibition pharmacologique de l’agrégation de VDAC1, a réduit à la fois l’ouverture de ces canaux et la perte de la charge membranaire mitochondriale, reliant ainsi le stress oxydatif, le comportement de VDAC1 et la défaillance mitochondriale dans une seule chaîne d’événements.

Des preuves au-delà de la boîte de culture

Pour vérifier si ces effets se produisent dans des contextes plus réalistes, les chercheurs ont utilisé des souris porteuses de tumeurs colorectales induites chimiquement et des échantillons prélevés directement chez des patients. Chez la souris, le traitement par la rafoxanide a entraîné moins de tumeurs et des tumeurs plus petites ainsi qu’une réduction des signes de prolifération cellulaire. L’analyse protéique détaillée des tissus tumoraux a révélé des modifications étendues des protéines mitochondriales : celles impliquées dans la combustion du carburant et le fonctionnement de la chaîne respiratoire ont tendance à diminuer, tandis que les protéines liées à l’élimination des composants endommagés et à l’oxydation des lipides augmentent, suggérant des cellules en difficulté face au stress énergétique. Des changements protéiques mitochondriaux similaires sont apparus dans des explants tumoraux d’origine humaine et des organoïdes intestinaux tridimensionnels exposés à la rafoxanide, indiquant que cette perturbation mitochondriale est cohérente entre cultures cellulaires, modèles animaux et tissus tumoraux humains.

Ce que cela signifie pour les traitements futurs du cancer

Dans l’ensemble, l’étude montre que la rafoxanide ne se contente pas de « couper l’alimentation » de la production d’énergie ; elle pousse plutôt les mitochondries des cellules cancéreuses colorectales dans un état prolongé de dysfonction qu’elles ne peuvent surmonter. En bloquant des complexes clés de la chaîne énergétique, en perturbant l’équilibre des molécules réactives et en forçant l’ouverture du canal VDAC1, le médicament déclenche une séquence contrôlée qui aboutit à la défaillance mitochondriale et à la mort cellulaire. Les cellules normales du côlon, moins dépendantes de mitochondries déjà stressées et disposant de davantage de réserves, semblent beaucoup moins affectées. Ces résultats ouvrent la possibilité que l’induction d’un stress mitochondrial finement réglé — plutôt que la destruction massive — puisse être un moyen puissant d’affaiblir sélectivement les cellules cancéreuses, et soutiennent l’exploration plus poussée de composés de type rafoxanide comme thérapies potentielles contre le cancer colorectal.

Citation: Tomassini, L., Pacifico, T., Serra, M.A. et al. Rafoxanide disrupts mitochondrial homeostasis through VDAC1 modulation in colorectal cancer cells. Cell Death Discov. 12, 142 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02986-3

Mots-clés: cancer colorectal, mitochondries, VDAC1, espèces réactives de l’oxygène, repositionnement de médicament