לקטילציה של SOD1 מפחיתה את פעילותו האנזימטית באמצעות שינוי קונפורמציוני ומחריפה ניוּן של דיסק בין-חולייתי

מדוע כאבי גב מתחילים כל כך מוקדם

כאבי גב תחתון הם אחד הגורמים המובילים לנכות בעולם, ולעתים קרובות הם מתחילים באופן מפתיע כבר בגיל צעיר. בבסיסם של מקרים רבים נמצא התדרדרות איטית של הכריות בין החוליות — הדיסקים הבין-חולייתיים. המחקר הזה חושף שינוי כימי קודם שלא זוהה בתאים בדיסק, שמקשר בין תוצר מטבולי נפוץ, לקטאט, להזדקנות מוקדמת וכשל של בולמי הזעזועים בעמוד השדרה — ומציע אסטרטגיית טיפול מונחית חדשה.

העולם החבוי בתוך כריות השדרה

כל דיסק בין-חולייתי מכיל מרכז רך וג'לטיני הנקרא גרעין פולפוזוס, ששרד בסביבה דלת חמצן ודלה בחומרי תזונה כי כמעט ואין לו אספקת דם ישירה. כשהדיסקים מתדרדרים, הסביבה הזו נעשית עוד יותר חסרת חמצן ומזון, מה שגורם להצטברות של פסולת מטבולית. באמצעות ניתוח רקמות דיסק אנושיות בשלבי ניוון שונים ובשילוב של ריצוף תא יחיד ומטבולומיקה מתקדמת, החוקרים מצאו שלקטאט — אותה מולקולה שמצטברת בשרירים בזמן מאמץ אינטנסיבי — עולה לרמות בלתי רגילות בדיסקים פגועים. הם גם ראו שתאי הדיסק בתנאים אלה מציגים סימנים של לחץ חמצוני, נזק לדנ"א והזדקנות תאית מוקדמת.

כאשר לקטאט מתחיל לשכתב חלבונים

לקטאט עושה יותר מאשר להצטבר: הוא יכול לשנות כימית חלבונים בתהליך שנקרא לקטיליזציה, בה נצמד תייג קטן המקורו בלקטאט לאתרים מסוימים בחלבון. באמצעות סקר "לקטילום" של אלפי קטעי חלבון מדיסקים של עכברים, הקבוצה מיפתה היכן תגים אלה מופיעים במהלך ניוון הדיסק. חלבונים רבים שנפגעו מעורבים בטיפול מול מינים תגובתיים של חמצן — מולקולות בלתי יציבות שיכולות לפגוע בדנ"א, בשומנים ובחלבונים. אנזים מסוים, שאריותי בשם סופר-אוקסיד דיסמוטאז 1 (SOD1), בלט במיוחד. SOD1 בדרך כלל מנטרל צורת חמצן תגובתית מאוד, ומהווה קו הגנה אנטי-אוקסידנטי מרכזי בתוך תאי הדיסק. בדיסקים מתדרדרים, אתר ספציפי ב-SOD1 — חומצת האמינו ליזין 123 — עבר לקטיליזציה נרחבת.

כיצד תֶג כימי זעיר משיב את מגן התא

כדי להבין מה עושה המודיפיקציה הזו, החוקרים יצרו תאי דיסק ועכברים שבהם ליזין 123 הוחלף בחומצת אמינו אחרת שאינה ניתנת ללקטיליזציה. גרסאות "מוגנות" אלה של SOD1 שמרו על פעילות האנזים גם כאשר רמות הלקטאט היו גבוהות, הפחיתו לחץ חמצוני והקטינו נזק לדנ"א והזדקנות תאית בתאי דיסק. בעכברים חיים שנחשפו לפגיעה בדיסק, בעלי החיים הנושאים SOD1 שאינו ניתן ללקטיליזציה הראו ניוון דיסק מתון יותר ב-MRI ובאנליזות רקמות. סימולציות ממוחשבות של מבנה תלת‑ממדי של SOD1 הציעו הסבר: התג הלקטילי בעמדה 123 משנה בעדינות את פני שטח האנזים בסמוך לאתר הפעיל המכיל נחושת, מחליש את אחיזתו במולקולות החמצן התגובתיות ועושה את כל החלבון לפחות יציב.

כיבוי מתג הנזק

ההשלכות של השינוי המבני הזה מתרחבות למערכות הבקרה הגנטיות של תא הדיסק. כאשר SOD1 נפגע על ידי לקטיליזציה, חמצן תגובתי מצטבר ומפעיל את מסלול p53, רגולטור מרכזי של לחץ תאיים וסנescence (הזדקנות). התאים נכנסים למצב "נעול" של נזק, שאינו מתפקד כראוי ותורם להתמוטטות הרקמה. לעומת זאת, חסימת הלקטיליזציה בליזין 123 מדכאת את הפעלת p53 ואת היעדים שלו במורד הזרם, ועוזרת לתאים לשמור על מאזן רדוקס ולעכב שינויים ניווניים. בכך מייצבת לקטיליזציה של SOD1 כמתג מולקולרי מרכזי שמקשר בין לחץ מטבולי לכשל מבני בדיסקים הבין‑חולייתיים.

רעיון למסירת תרופה מדויקת

בקיאים בתובנה זו, הקבוצה חיפשה באופן חישובי בין 1.6 מיליון מולקולות קטנות תרכובות שיקשרו בסמוך לכיס הליזין 123 הפגיע של SOD1. הם זיהו אחת, שכינו אותה ZL-01, שפועלת ישירות באותו אזור ומפחיתה לקטיליזציה של SOD1 מבלי להשפיע באופן בולט על שינויים חלבוניים נפוצים אחרים. בתאי דיסק בתרבית, ZL-01 השיבה את פעילות SOD1, הורידה את הלחץ החמצוני והקטינה סימנים לנזק לדנ"א והזדקנות. כאשר הוזרקה לדיסקים פצועים של עכברים, היא האטה את הניוון, אך התרופה נוקתה במהירות מהרקמה. כדי לשפר את משך ההישארות והכוונה, החוקרים ארזו את ZL-01 בתוך וניקולות חוץ‑תאיות זעירות שמתוכנתות עם פפטיד שקושר בחוזקה לקולגן מסוג II, מרכיב מרכזי בגרעין הדיסק. מערכת מסירה זו שמרה על ZL-01 בדיסק לפרק זמן ארוך יותר, הפחיתה עוד יותר את לקטיליזציית SOD1 והלחץ החמצוני ושיפרה משמעותית את מבנה ותפקוד הדיסק בחיות.

מה זה אומר לאנשים עם כאבי גב

בסך הכל, המחקר חושף שרשרת אירועים שבה הצטברות לקטאט בתוך דיסקים רעבים תזונתית מנטרלת כימית אנזים אנטי‑אוקסידנטי מרכזי, SOD1, ומפעילה נזק חמצוני, איתותי לחץ והאצת ניוון הדיסק. על ידי הוכחה שחסימת אתר לקטיליזציה יחיד יכולה להגן על תאי דיסק ובעיצוב מולקולה קטנה ממוקדת שעושה בדיוק זאת, המחקר מצביע על עתיד שבו נוכל לטפל בכאבי גב לא רק על ידי הקלה על הסימפטומים או ניתוח להסרת רקמה פגומה, אלא על ידי תיקון ישיר של השגיאות המולקולריות שגורמות לדיסקים לשחוק מוקדם מדי.

ציטוט: Zhang, Y., Zhai, Y., Liu, C. et al. SOD1 lactylation impair its enzymatic activity by conformational change to aggravate intervertebral disc degeneration. Nat Commun 17, 3318 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69127-3

מילות מפתח: ניוון דיסק בין-חולייתי, לקטאט, לקטיליזציה של חלבונים, לחץ חמצוני, SOD1