同时进行空间转录组学与形态学分析，作为探索小胶质细胞随年龄变化的工具

随着年龄增长，为什么大脑免疫细胞很重要

随着我们变老，大脑不仅会失去神经元；围绕它们的支持细胞和免疫细胞也会发生微妙变化，这些变化会影响记忆、情绪以及对疾病的易感性。本研究聚焦小胶质细胞——大脑内驻留的免疫细胞——并提出了一个看似简单的问题：这些细胞的精细结构，以及它们内部基因信息的位置，如何随年龄改变？通过将强大的成像与读取基因的工具相结合，作者展示了关键分子在小胶质细胞内的位置可以影响其形状和行为，而且这种空间组织会在生命周期中被重塑。

深入观察衰老的大脑

为探究这些问题，研究人员检查了来自成年早期（在人类对应的大约年轻成年阶段）和非常年老小鼠的大脑切片。他们使用一种称为 MERFISH 的成像方法，在近单分子分辨率下检测数百种不同的 RNA 分子——基因的工作拷贝——同时对小胶质细胞进行染色，以捕获每个细胞的轮廓和分支模式。这使他们能够绘制出跨越七个脑区的 3,900 多个单个小胶质细胞的图谱，将每个细胞的详细形状与其基因活动以及转录本在粗壮的细胞体与细长树状突起中的确切位置相连。

形态与状态并不总是相符

传统上，小胶质细胞被分为两大类：带有许多分支、安静巡视大脑的分支型细胞，以及被认为处于“活化”或与疾病相关状态的更圆胖的变形虫样细胞。新的图谱使这一说法变得更复杂。当团队按基因表达谱对小胶质细胞进行分簇时，他们发现了三大群体：稳态、过渡以及类疾病相关细胞。另一个独立分析是，仅按形态使用神经网络和数十项几何测量对细胞进行分簇，他们揭示出从最少分支到最多分支的平滑谱系。将两者比较后出现了令人惊讶的不一致：一些类疾病相关细胞仍保留大量分支，而一些表面上“静止”的细胞则更像变形虫样。这意味着仅凭轮廓不能可靠推断小胶质细胞的功能状态。

与分支相关的基因信息

为深入研究，作者检视了特定基因如何与小胶质细胞的几何形态相关。他们鉴定出若干基因集，其表达与细胞面积、分支尖端数量及分支复杂度等特征高度相关。值得注意的是，一些参与处理神经递质谷氨酸的基因，包括转运蛋白基因 Slc1a2，在高度分支的细胞中更为活跃，并显示出沿突起延伸的 RNA 分布。另一些与细胞体相关的基因，如与内含小泡和吞噬物质有关的基因，则与胞体大小和紧凑性相联系。通过聚焦于在胞体或突起中富集的转录本，团队表明突起定位的基因尤其具有信息价值：仅使用这些基因，机器学习模型就能较好地区分分支型与变形虫样小胶质细胞。

衰老如何重排内部组织

年龄带来了另一重变化。在来自年轻小鼠的分支型小胶质细胞中，许多基因明显偏好定位于胞体或突起，且其转录本常常以聚集的模式出现，暗示协同功能，例如管理能量使用或修剪突触。在年老小鼠中，强烈区室化的基因数量减少，彼此相邻的转录本网络变得更稀疏且侧重点不同。在年轻细胞中，紧密共定位的胞体 RNA 往往与细胞因子产生和代谢控制相关，而在年老细胞中则转向迁移和清除细胞碎片。在突起中，年轻小胶质细胞表现出与局部蛋白处理和突触修整有关的网络，而年老小胶质细胞则倾向于摄取和分解物质。尽管随年龄出现了这种简化，一组核心的突起定位基因，包括 Slc1a2 和 Pink1，仍然是预测细胞分支程度的关键因素。

这对大脑健康意味着什么

综合来看，这项工作表明小胶质细胞内部 RNA 的地理分布并非随机：它有助于决定这些细胞的形态和功能，并且会随着大脑衰老而被重塑。传统上认为“活化”小胶质细胞必然是圆胖和短粗的观点不再成立；相反，功能、形态与分子状态可以部分解耦。对于普通读者，关键信息是大脑免疫细胞比教科书中的刻板印象要更加多样和可塑。通过了解它们的内部物流——信息被放置的位置以及与哪些转录本聚集——如何随年龄改变，科学家们最终可能找到方法，引导小胶质细胞进入更有利于保护衰老大脑免受退行性病变和疾病的方法。

引用: Henze, D.E., Tsai, A.P., Wyss-Coray, T. et al. Simultaneous spatial transcriptomics and morphology profiling as tools to explore how microglia change with age. Nat Aging 6, 869–885 (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01089-z

关键词: 小胶质细胞, 脑衰老, 空间转录组学, 细胞形态, 神经炎症