通过增加PSD-95棕榈酰化在阿尔茨海默病模型小鼠中对记忆和突触缺陷的性别依赖性拯救

为何这与日常大脑健康相关

阿尔茨海默病并非对所有人影响相同：女性比男性更容易出现记忆丧失，且症状常进展更快。本研究探讨了可能的原因之一——并测试了一种直接保护神经细胞连接（而非针对传统脑斑块）的药物策略。该工作在一种广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中进行，结果表明，在记忆中枢加固脆弱突触可能有选择性地挽救处于更高风险的雌性小鼠的记忆。

记忆核心处的微小支架

我们的记忆依赖于万亿个突触——神经元相互交流的微观接触点。在每个兴奋性突触处，一种名为PSD-95的支架蛋白帮助固定接收化学信号的受体。PSD-95要保持在正确位置，必须通过一种可逆的化学修饰——棕榈酰化——被包被脂肪链。早期研究显示，PSD-95水平在阿尔茨海默病早期下降，且许多脑蛋白的棕榈酰化状态被改变。作者提出疑问：PSD-95的棕榈酰化是否在雄雌间存在差异？恢复该修饰能否保护突触与记忆？

女性大脑显示出隐蔽弱点

研究团队研究了9–10个月大的APP/PS1小鼠，这是一种标准的阿尔茨海默病模型，会出现淀粉样斑块和记忆问题，并将其与健康同窝小鼠进行比较。他们聚焦于海马体——关键的记忆区域。通过生化检测发现，许多蛋白的总体棕榈酰化水平，尤其是PSD-95的棕榈酰化，在雌性阿尔茨海默模型小鼠中显著降低，而雄性则无此变化。重要的是，在该年龄总体PSD-95蛋白量在各组间相似——不同之处在于有多少PSD-95处于棕榈酰化的、稳定突触的形式。行为学上，只有雌性模型小鼠在水迷宫任务中表现出明显的空间记忆缺陷，而雄性的表现与健康对照相当。这指向一种性别特异性的脆弱性，连接了PSD-95棕榈酰化、突触健康与记忆。

一种将PSD-95“固定”在位的药物

为测试增强PSD-95棕榈酰化是否能恢复功能，研究者使用了Palmostatin B，这是一种抑制从蛋白上剥离脂肪链的酶的化合物，以前已显示能扩大神经元中PSD-95簇。他们在水迷宫训练前及训练期间向雄性和雌性阿尔茨海默模型小鼠注射低剂量Palmostatin B。在雌性模型小鼠中，该处理将记忆探针测试的表现恢复到接近正常水平，且不改变动物的游速或学习找到可见平台的能力。生化分析显示，Palmostatin B显著增加了雌性海马中以棕榈酰化形式存在的PSD-95比例，而总体棕榈酰化和PSD-95总量基本保持不变。在雄性中，因PSD-95棕榈酰化和行为已接近正常，药物几乎没有效果。

保护最小且最脆弱的突触

这一化学性微调如何转化为更健康的回路？海马神经元的电生理记录显示，雌性阿尔茨海默模型小鼠的自发突触活动较弱，事件发生频率降低但幅度略大——与许多小突触丧失、剩余突触较少且较大的情形一致。Palmostatin B处理后，这些事件的频率和幅度趋于正常。对树突棘（容纳兴奋性突触的微小突起）的显微成像证实了这一点。雌性模型小鼠总体棘突减少，且残存棘突异常增大。该药物恢复了棘突密度，并将分布重新推回到以许多小而细的棘突为主的状态，表明增强PSD-95棕榈酰化特异性地稳定了那些对灵活学习最为重要的脆弱细小连接。

不是通过清除斑块，而是通过加固连接

一个关键发现是Palmostatin B未做之事。该处理并未减少淀粉样斑块的数量或大小，也未改变邻近支持细胞（称为星形胶质细胞）的激活情况。相反，药物以性别依赖的方式改变了游离脂肪酸与棕榈酰化蛋白的平衡，并仅在PSD-95棕榈酰化最初较低的地方改善了突触结构和功能。这表明记忆恢复来自于加固突触，而非攻击经典的阿尔茨海默病病理。

这对未来阿尔茨海默病疗法意味着什么

对于非专业读者，关键信息是：阿尔茨海默病不仅可以被视为斑块病，也可以被视为连接失败的疾病——尤其是在女性中。本研究显示，通过增强关键突触支架的脂肪包被，化学上“粘住”它以稳固位置，能够在雌性阿尔茨海默模型小鼠中恢复记忆和突触健康，哪怕在病理已相当明显之后。虽然Palmostatin B本身尚未准备好用于人体，并且作用于多个靶点，但该工作突出了PSD-95棕榈酰化及其调节因子作为有前途的治疗线索，有望开发出增强突触、未来帮助保护高危人群的策略。

引用: Du, Y., Prinkey, K., Pham, A.Q. et al. Sex-dependent rescue of memory and synaptic deficits in AD model mice by increasing PSD-95 palmitoylation. Commun Biol 9, 451 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09702-y

关键词: 阿尔茨海默病, 突触丧失, PSD-95, 性别差异, 棕榈酰化