2’-5’寡腺苷酸合成酶样1（OASL1）缺失小鼠在假狂犬病毒感染中通过增强I型干扰素产生促进抗病毒保护

这对人类与动物意味着什么

假狂犬病毒听起来像农场生活中的一种奇闻，但它是仔猪的主要杀手、全球猪肉产业的威胁，并且偶尔会引发人类的严重脑部感染。本研究揭示了体内一种被视为“制动”蛋白的OASL1如何通过抑制早期抗病毒防御反而使该病毒更具危险性。通过在小鼠中去除这一制动蛋白，研究者表明可显著提高存活率、减少脑损伤并降低病毒载量，为对抗假狂犬病毒及相关疱疹病毒的更好治疗和疫苗策略提供了线索。

一种传播范围广、难对付的病毒

假狂犬病毒是一种以猪为天然宿主的疱疹病毒，可引起呼吸道问题、生殖失败，并几乎必然导致新生仔猪死亡。该病毒也能感染许多其他哺乳动物，包括家畜、宠物和实验室小鼠，几乎所有这些意外宿主都会死亡。近期有报告指出与假狂犬病毒变体相关的人类脑部感染，这引起了对该动物病原体可能偶尔跨越物种感染人类的担忧。鉴于其广泛的宿主范围和严重的疾病表现，研究者热衷于理解机体的第一道防线——先天免疫系统——如何对抗该病毒，以及病毒如何反制防御。

机体的警报系统与内建制动器

当像假狂犬这样的DNA病毒进入细胞时，专门的传感器会检测到病毒的遗传物质并触发I型干扰素的产生，这是一类强效的抗病毒警报分子。这些干扰素会激活数百个防御基因。其中之一是OASL1，这是一种并不直接破坏病毒而是微调免疫反应的蛋白。先前的研究表明，OASL1可以抑制IRF7的生成——IRF7是驱动干扰素产生的关键开关——形成一个负反馈回路以防止警报系统持续开启。本研究的核心问题是：在假狂犬病毒感染期间，如果去掉这个制动器OASL1，会发生什么？

去除制动器可保护小鼠

研究者比较了正常小鼠与基因工程改造、缺失OASL1的小鼠。两组都接种了通常致死的假狂犬病毒剂量。所有正常小鼠都出现剧烈瘙痒、皮肤损伤、抽搐和瘫痪，最终全部死亡。形成鲜明对比的是，大多数缺乏OASL1的小鼠存活并保持体重，症状轻得多。当研究团队测量脾脏、肺和脑中的病毒水平时，发现缺失OASL1的小鼠病毒载量明显更低。血液检测显示，这些小鼠在感染早期产生了更多的I型干扰素，表明更强、更迅速的警报反应有助于在病毒广泛扩散前控制其复制。

较少失控炎症，较少器官损伤

严重的病毒感染可引发“细胞因子风暴”，即损害器官的严重炎症反应。科学家在组织和血液中测量了若干关键炎症分子。感染假狂犬病毒的正常小鼠在脾脏、肺和脑中表现出这些因子水平升高，并伴有大量炎症细胞浸润。相反，缺乏OASL1的小鼠这些炎症信号要低得多。在显微镜下，它们的脾脏保留了免疫细胞而未大量死亡，肺部炎性改变较轻，脑内海马区的神经细胞变性明显减少，而海马是与记忆相关的关键区域。因此，去除OASL1不仅有助于清除病毒，还能防止过度炎症和组织损伤。

聚焦关键控制开关

为理解OASL1如何塑造这种反应，研究团队检查了驱动干扰素产生的控制开关IRF7。在缺失OASL1的小鼠中，感染后脾脏、肺、脑以及培养的免疫细胞（如巨噬细胞和小胶质细胞）中的IRF7水平均始终较高，而相关因子IRF3变化甚微。这些细胞分泌了更多的I型干扰素并支持较少的病毒复制。当研究者用小干扰RNA在缺失OASL1的巨噬细胞中特异性下调IRF7时，增强的干扰素反应消失，病毒水平回升。该实验表明，失去OASL1的保护作用主要依赖于释放IRF7，从而充分激活抗病毒程序。

对未来的意义

通俗地说，OASL1像体内的安全制动器，防止抗病毒警报响得过久。在假狂犬病毒感染中，这个制动器过早且过度启动，为病毒提供了复制的空间并促成严重疾病。缺乏OASL1的小鼠，或在关键免疫细胞中暂时沉默OASL1的小鼠，能够发起一种由IRF7驱动的迅速干扰素反应，更有效地清除病毒，同时避免有害的细胞因子风暴。这些发现提示，若能在感染早期关键时窗内谨慎调节该制动器的药物，或许能帮助保护猪只并可能保护人类免受假狂犬病毒及相关疱疹病毒的侵害。然而，任何此类治疗都需精细调控，以避免免疫反应从不足转向过度。

引用: Bao, T.H.T.N., Leya, M., Van, T.P. et al. 2’-5’ Oligoadenylate Synthetase-Like 1- (OASL1-) deficient mice promote antiviral protection against pseudorabies virus infection associated with enhanced production of type I interferon. Sci Rep 16, 13205 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43144-0

关键词: 假狂犬病毒, 先天免疫, I型干扰素, OASL1, IRF7