脾外造血微环境支持小鼠脾脏髓系恶性肿瘤的起始与进展

为什么脾脏在血液癌症中很重要

当我们想到血液在哪里生成时，通常会想到骨髓。然而，许多患有白血病等血液癌症的患者也会出现脾脏肿大，临床上长期观察到这常常预示疾病更为严重。这项小鼠研究提出了一个看似简单但影响深远的问题：脾脏自身是否能成为一种“温室”，帮助危险的血液细胞生长和扩散？通过揭示脾脏中一类特定细胞如何塑造这一隐蔽环境，研究提示了可能减缓或改变髓系血液癌症进程的新方法。

血液造血细胞的第二个家

健康的造血干细胞通常居住在骨髓深处，周围的支持细胞通过提供生长信号来喂养它们并调控其行为。脾脏以过滤血液和参与免疫闻名，但在压力情况下，它也能开启备用造血，这一过程称为脾外造血。作者聚焦于小鼠脾脏中一小群支持细胞——间充质基质/祖细胞，它们携带一个名为Tlx1的基因。在成年小鼠中，Tlx1几乎仅存在于这些脾脏细胞中。先前的研究表明，增强Tlx1会将干细胞从骨髓动员到脾脏并启动那里的额外造血。

单一开关如何改写脾脏功能

为了理解这些携带Tlx1的细胞如何影响造血，研究人员先在体外重建了脾脏的支持微环境。他们对脾脏基质细胞进行了工程改造，使得添加一种药物可以提高Tlx1表达。当将正常的造血干/祖细胞培养在这些“被启动”的脾脏细胞上时，与培养在未改变的脾脏细胞或无关成纤维细胞上的对照组相比，血细胞更多地增殖且死亡率更低。Tlx1高表达的基质细胞还产生更多已知可滋养干细胞的关键生长因子。换句话说，提高Tlx1将脾脏支持细胞转变为一个强力的摇篮，扩增未成熟的血细胞。

当脾脏成为白血病的栖息地

研究团队接着探讨在急性髓系白血病期间会发生什么，这是一种髓系血细胞迅速增殖的癌症。利用成熟的小鼠白血病细胞系，他们将癌细胞移植到动物体内并观察器官随时间的变化。随着白血病进展，脾脏肿大且其Tlx1阳性的基质细胞上调了Tlx1和支持干细胞的分子。显微镜显示白血病细胞在脾脏红髓区域与富含Tlx1的微环境紧密接触。切除脾脏延缓了血液中白血病细胞的出现并适度延长了生存期，提示该器官主动助长了疾病。

调节微环境的强弱

为更直接检验因果关系，作者构建了两种基因改造小鼠模型。在一类模型中，他们可以在脾脏基质细胞中人为地过度激活Tlx1，从而强化脾外造血微环境。在这些小鼠中，移植的白血病细胞更容易向脾脏归巢并在此聚集，更早涌入血液，且与正常同窝小鼠相比显著缩短了生存期。在第二种模型中，他们可以特异性地从脾脏基质细胞中删除Tlx1。在此情况下，白血病细胞几乎无法在脾脏扎根，尽管骨髓仍被大量浸润且总体生存并未显著改善。这些实验表明，Tlx1驱动的脾脏微环境是白血病的重要停靠站，但并不是维持疾病的唯一部位。

当备用造血走向极端

故事并不止于短期的白血病生长。研究人员还考察了当脾脏基质细胞中Tlx1长期保持高表达时会发生什么，即便没有注入白血病细胞。持续过表达Tlx1的小鼠出现脾脏显著增大、贫血、白细胞增多以及被髓系细胞及其前体挤满并结构紊乱的骨髓。它们的肝脏也被这些细胞浸润，血涂片显示异常的未成熟细胞形态。重要的是，当将这些动物的骨髓或脾脏细胞移植到新的受体中，受体也出现了类似的髓系异常。这表明，长期由Tlx1驱动的脾脏微环境可以帮助产生或维持表现出髓系恶性特征的不健康细胞群体。

这对患者意味着什么

总体而言，该研究将脾脏描绘为在某些血液癌症中并非被动旁观者，而是积极的合作者。通过在一群特殊的支持细胞中切换Tlx1，脾脏可以招募正常和恶性前体细胞、促进它们增殖，并随时间推动异常髓系细胞的出现。对患者而言，这提示了另一种潜在策略：旨在重塑或抑制脾脏有利于白血病的微环境的疗法——而非简单切除器官——或许可以成为现有治疗的补充。尽管人与小鼠更为复杂且仍有许多问题待解，研究强调了癌细胞所处环境与癌细胞本身同样可能是重要的治疗靶点。

引用: Oda, A., Tezuka, T., Nakamura, T. et al. Extramedullary hematopoietic niches support the initiation and progression of myeloid malignancy in the murine spleen. Sci Rep 16, 11211 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41461-y

关键词: 急性髓系白血病, 脾脏微环境, 脾外造血, 造血干细胞, 髓系恶性肿瘤