使用人类 iPSC 衍生神经细胞识别表达 GFAP 的细胞对 SARS-CoV-2 感染的易感性

新冠病毒如何到达脑细胞

许多新冠患者报告出现头痛、嗅觉丧失、意识混乱或持续的“脑雾”等问题。这些症状提示导致 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2 在某些情况下可能影响大脑。然而，确切哪些脑细胞易受感染以及病毒通过何种途径建立感染一直难以研究。本研究构建了一个快速的人源实验室脑组织模型，以回答一个简单但重要的问题：哪些脑细胞最易受 SARS-CoV-2 侵袭，以及造成这种易感性的可能原因是什么？

在培养皿中构建微型脑细胞层

研究者从人类诱导多能干细胞（iPSC）开始，这类细胞是将成体细胞重编程回类似胚胎的可塑状态。通过按步骤使用生长因子和营养物质，他们在仅两周内促使这些细胞分化成一层扁平的二维类脑细胞。对单细胞水平的基因“指纹”分析显示，这片细胞层包含了外层大脑常见的多种细胞类型，包括若干类神经元和支持细胞。值得注意的是，仅 14 天后的细胞类型多样性就类似于通常需要数月生长的成熟三维脑类器官。

将快速模型与复杂脑类器官进行匹配

为评估新系统的现实性，团队将其基因活动谱与先前发表的、培养了六个月和十个月的脑类器官进行了比较。两种系统都包含许多主要细胞群，例如放射状胶质（未成熟的支持细胞）、兴奋性和抑制性神经元以及早期神经元。一个关键差异是，快速的二维模型中含有比老练类器官更多的中间神经元和星形胶质细胞（一种星形的辅助细胞）。这一权衡表明，尽管二维培养缺乏完整的三维组织结构，但它们在更短时间内捕获了丰富的细胞身份组合，使其在新爆发期间进行快速研究时尤其有用。

追踪病毒偏好的脑细胞类型

随后，团队将这些混合脑细胞培养物暴露于不同株的 SARS-CoV-2，包括最初的武汉毒株和 Alpha 变体，并在接下来的三天内观察变化。病毒能够感染二维神经培养物并产生新的病毒颗粒，而一种常用的神经细胞系（SH-SY5Y）则不支持感染。尽管显示感染迹象的细胞不到 2%，但释放到培养液中的病毒量相当可观。当科学家对病毒蛋白和不同脑细胞类型的标记物同时进行染色时，发现感染主要发生在产生名为 GFAP 蛋白的细胞——具有星形胶质细胞样特征的细胞——而非神经元。

在星形胶质细胞上寻找病毒的“入口”

SARS-CoV-2 通常通过与称为 ACE2 的蛋白结合进入细胞，且常由细胞表面的其他因子协助。令人惊讶的是，当研究者在整个培养物中测量 ACE2 及相关入侵因子时，水平非常低，易感的二维脑细胞与抗性很强的 SH-SY5Y 细胞之间几乎没有差异。仅约 2% 的细胞检测到 ACE2 蛋白，且这些细胞并未与 GFAP 阳性的星形胶质细胞样细胞重叠。为获得更清晰的视角，团队回到单细胞基因数据并检查了更广泛的候选入侵基因面板。在这里，星形胶质细胞簇显示出 BSG 基因（编码表面蛋白 CD147）以及 HSPA5（另一种被提出的入侵辅助因子）的水平明显更高。这一模式提示，在此模型中，SARS-CoV-2 可能利用星形胶质细胞样细胞上的替代“通道”而非完全依赖 ACE2。

这对大脑与 COVID-19 有何意义

在这个简化的人类脑细胞模型中，SARS-CoV-2 可以感染细胞，但主要集中于携带高水平 BSG 的星形胶质细胞样细胞，而大多数神经元未受影响且未触发强烈的广泛性炎症反应。对非专业读者来说，结论是病毒似乎能够到达并感染大脑中的某些支持细胞，一种替代的表面蛋白 CD147（由 BSG 基因编码）可能有助于打开进入之门。该模型尚未涵盖活体大脑的所有特征，如血管或免疫细胞，但它为快速且现实地探查 COVID-19 如何扰动脑功能以及测试关于长期新冠和其他持续性神经学效应的假设提供了一种有用手段。

引用: Asavapanumas, N., Chaiwijit, P., Suksatu, A. et al. Identifying GFAP-expressing cell susceptibility to SARS-CoV-2 infection using human iPSC-derived neural cells. Sci Rep 16, 10433 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41177-z

关键词: 新冠与大脑, SARS-CoV-2 神经趋性, 星形胶质细胞, 脑类器官与 iPSC, 病毒入侵受体