Identificación de la susceptibilidad de células que expresan GFAP a la infección por SARS-CoV-2 mediante células neuronales humanas derivadas de iPSC

Cómo un virus de COVID-19 puede alcanzar las células cerebrales

Muchas personas con COVID-19 describen problemas como dolores de cabeza, pérdida del olfato, confusión o un persistente “niebla mental”. Estos síntomas sugieren que el virus causante de la COVID-19, SARS-CoV-2, puede en algunos casos afectar al cerebro. Sin embargo, ha sido difícil estudiar exactamente qué células cerebrales están en riesgo y por qué ruta el virus se asienta. Este estudio construye un modelo de laboratorio humano rápido de tejido cerebral para plantear una pregunta simple pero importante: ¿qué células cerebrales son las más vulnerables al SARS-CoV-2 y qué podría explicar esa vulnerabilidad?

Construyendo una lámina de células cerebrales en un plato

Los investigadores partieron de células madre pluripotentes inducidas humanas, que son células adultas reprogamadas a un estado flexible similar al embrionario. Usando una receta escalonada de factores de crecimiento y nutrientes, indujeron a estas células a madurar en apenas dos semanas hasta formar una capa plana, bidimensional, de células con características cerebrales. Un cuidadoso “huellado” genético a nivel de célula única mostró que esta lámina contenía una mezcla de tipos celulares típicos de la capa externa del cerebro, incluidos varios tipos de neuronas y células de soporte. De manera notable, la variedad de tipos celulares tras solo 14 días se parecía a la observada en organoides cerebrales tridimensionales mucho más antiguos que habitualmente requieren meses para crecer.

Comparando un modelo rápido con organoides cerebrales complejos

Para evaluar cuán realista era su nuevo sistema, el equipo comparó los patrones de actividad génica con los de organoides cerebrales publicados previamente y cultivados durante seis y diez meses. Ambos sistemas compartían muchos de los mismos grupos celulares principales, como la glía radial (células de soporte inmaduras), neuronas excitadoras e inhibidoras, y neuronas en estadios tempranos. Una diferencia clave fue que el modelo 2D rápido contenía más interneuronas y astrocitos, un tipo de célula estrella de apoyo, que los organoides más antiguos. Este intercambio sugiere que, si bien las cultivos 2D carecen de la arquitectura 3D completa del tejido cerebral, capturan una mezcla rica de identidades celulares en una fracción del tiempo, lo que los hace especialmente útiles para estudios rápidos durante brotes emergentes.

Rastreando qué células cerebrales prefiere el virus

El equipo expuso entonces estos cultivos mixtos de células cerebrales a diferentes cepas de SARS-CoV-2, incluido el virus original de Wuhan y una variante Alpha, y observó qué ocurría durante los tres días siguientes. El virus pudo infectar las culturas neuronales 2D y producir nuevas partículas virales, mientras que una línea celular nerviosa de uso común (SH-SY5Y) no sostuvo la infección. Aunque menos del 2 por ciento de las células mostraron signos de infección, la cantidad de virus liberada en el medio de cultivo fue sustancial. Cuando los científicos tiñeron para proteínas virales junto con marcadores de distintos tipos celulares cerebrales, encontraron que la infección se concentraba principalmente en células que expresaban una proteína llamada GFAP, característica de células tipo astrocito, en lugar de en neuronas.

Buscando la puerta de entrada viral en los astrocitos

Normalmente, el SARS-CoV-2 entra en las células uniéndose a una proteína llamada ACE2, a menudo con la ayuda de otros factores en la superficie celular. Sorprendentemente, cuando los investigadores midieron ACE2 y factores de entrada relacionados en todo el cultivo, los niveles fueron muy bajos y hubo poca diferencia entre las células cerebrales 2D susceptibles y las células resistentes SH-SY5Y. Solo alrededor del 2 por ciento de las células mostró ACE2 detectable, y estas no coincidían con las células tipo astrocito positivas para GFAP. Para obtener una visión más nítida, el equipo regresó a los datos génicos de célula única y examinó un panel más amplio de genes candidatos de entrada. Aquí, los cúmulos de astrocitos destacaron por niveles mucho más altos de un gen llamado BSG, que codifica la proteína de superficie CD147, así como de HSPA5, otro posible ayudante en la entrada viral. Este patrón sugiere que, al menos en este modelo, SARS-CoV-2 podría explotar puertas alternativas en las células tipo astrocito en lugar de depender de ACE2.

Qué significa esto para el cerebro y la COVID-19

En este modelo humano simplificado de células cerebrales, SARS-CoV-2 puede infectar células pero se centra principalmente en células tipo astrocito que presentan niveles altos de BSG, dejando la mayoría de las neuronas intactas y sin desencadenar una reacción inflamatoria amplia y potente. Para el público general, la conclusión es que el virus parece capaz de alcanzar e infectar ciertos células de soporte en el cerebro, y que una proteína de superficie alternativa, CD147 (producida por el gen BSG), podría ayudar a abrir la puerta. El modelo aún no captura todas las características del cerebro vivo, como los vasos sanguíneos o las células inmunitarias, pero ofrece una vía rápida y realista para investigar cómo la COVID-19 podría alterar la función cerebral y para probar hipótesis sobre la COVID prolongada y otros efectos neurológicos persistentes.

Cita: Asavapanumas, N., Chaiwijit, P., Suksatu, A. et al. Identifying GFAP-expressing cell susceptibility to SARS-CoV-2 infection using human iPSC-derived neural cells. Sci Rep 16, 10433 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41177-z

Palabras clave: COVID-19 y cerebro, neurotropismo de SARS-CoV-2, astrocitos, organoides cerebrales e iPSC, receptores de entrada viral