Identificare la suscettibilità delle cellule che esprimono GFAP all’infezione da SARS-CoV-2 usando cellule nervose umane derivate da iPSC

Come un virus COVID-19 può raggiungere le cellule cerebrali

Molte persone con COVID-19 riportano problemi come mal di testa, perdita dell’olfatto, confusione o un persistente “annebbiamento mentale”. Questi sintomi suggeriscono che il virus che causa il COVID-19, SARS-CoV-2, possa in alcuni casi interessare il cervello. Tuttavia è stato difficile studiare esattamente quali cellule cerebrali siano a rischio e quale via il virus impieghi per stabilirsi. Questo studio costruisce un modello di tessuto cerebrale umano rapido in laboratorio per porre una domanda semplice ma importante: quali cellule cerebrali sono più vulnerabili a SARS-CoV-2 e cosa potrebbe spiegare tale vulnerabilità?

Costruire un foglio di cellule cerebrali in miniatura in una piastra

I ricercatori hanno iniziato con cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSC), cioè cellule adulte riprogrammate a uno stato flessibile simile all’embrione. Usando una ricetta graduale di fattori di crescita e nutrienti, hanno incoraggiato queste cellule a maturare in sole due settimane in uno strato piatto bidimensionale di cellule simili a quelle cerebrali. Un accurato “impronta” genica a livello di singola cellula ha mostrato che questo foglio conteneva un mix di tipi cellulari tipicamente presenti nello strato esterno del cervello, inclusi diversi tipi di neuroni e cellule di supporto. Notevolmente, la varietà di tipi cellulari dopo appena 14 giorni somigliava a quella osservata in organoidi cerebrali tridimensionali molto più maturi che solitamente richiedono molti mesi per crescere.

Confrontare un modello più veloce con organoidi cerebrali complessi

Per valutare quanto fosse realistico il nuovo sistema, il gruppo ha confrontato i suoi profili di attività genica con quelli di organoidi cerebrali pubblicati in precedenza cresciuti per sei e dieci mesi. Entrambi i sistemi condividevano molti degli stessi principali gruppi cellulari, come le cellule gliali radiali (cellule di supporto immature), neuroni eccitatori e inibitori e neuroni in stadio iniziale. Una differenza chiave era che il modello 2D rapido conteneva più interneuroni e astrociti, un tipo di cellula di supporto a forma di stella, rispetto agli organoidi più vecchi. Questo compromesso suggerisce che, sebbene le colture 2D manchino dell’architettura 3D completa del tessuto cerebrale, catturano un ricco insieme di identità cellulari in una frazione del tempo, rendendole particolarmente utili per studi rapidi durante focolai emergenti.

Seguire quali cellule cerebrali preferisce il virus

Il gruppo ha quindi esposto queste colture miste di cellule cerebrali a diversi ceppi di SARS-CoV-2, incluso il virus originale di Wuhan e una variante Alpha, e ha osservato cosa accadeva nei tre giorni successivi. Il virus riusciva a infettare le colture neurali 2D e a produrre nuove particelle virali, mentre una linea cellulare nervosa comunemente usata (SH-SY5Y) non supportava l’infezione. Anche se meno del 2 percento delle cellule mostrava segni di infezione, la quantità di virus rilasciata nel fluido di coltura era sostanziale. Quando gli scienziati hanno colorato per le proteine virali insieme a marcatori per diversi tipi cellulari cerebrali, hanno scoperto che l’infezione si localizzava principalmente in cellule che esprimevano una proteina chiamata GFAP, caratteristica di cellule simili ad astrociti, piuttosto che nei neuroni.

Cercare la porta virale sugli astrociti

SARS-CoV-2 di solito entra nelle cellule legandosi a una proteina chiamata ACE2, spesso supportata da altri fattori sulla superficie cellulare. Sorprendentemente, quando i ricercatori hanno misurato ACE2 e fattori di ingresso correlati sull’intera coltura, i livelli erano molto bassi e c’era poca differenza tra le cellule cerebrali 2D suscettibili e le cellule resistenti SH-SY5Y. Solo circa il 2 percento delle cellule mostrava ACE2 rilevabile, e queste non si sovrapponevano con le cellule simili ad astrociti positive per GFAP. Per ottenere un quadro più chiaro, il team è tornato ai dati genici a singola cellula ed ha esaminato un pannello più ampio di geni candidati per l’ingresso virale. Qui i gruppi di astrociti si distinguevano per livelli molto più alti di un gene chiamato BSG, che codifica la proteina di superficie CD147, così come di HSPA5, un altro possibile cofattore per l’ingresso virale. Questo schema suggerisce che, almeno in questo modello, SARS-CoV-2 potrebbe sfruttare vie alternative sugli astrociti piuttosto che fare affidamento su ACE2.

Cosa significa per il cervello e il COVID-19

In questo modello semplificato di cellule cerebrali umane, SARS-CoV-2 può infettare le cellule ma si concentra principalmente su cellule simili ad astrociti che presentano alti livelli di BSG, lasciando invece la maggior parte dei neuroni intatta e senza scatenare una forte reazione infiammatoria diffusa. Per i non specialisti, la conclusione è che il virus sembra in grado di raggiungere e infettare certi elementi di supporto nel cervello, e che una proteina di superficie alternativa, CD147 (codificata dal gene BSG), potrebbe contribuire ad aprire la porta. Il modello non cattura ancora tutte le caratteristiche del cervello vivo, come i vasi sanguigni o le cellule immunitarie, ma offre un modo rapido e realistico per sondare come il COVID-19 potrebbe disturbare la funzione cerebrale e per testare ipotesi sul long COVID e altri effetti neurologici persistenti.

Citazione: Asavapanumas, N., Chaiwijit, P., Suksatu, A. et al. Identifying GFAP-expressing cell susceptibility to SARS-CoV-2 infection using human iPSC-derived neural cells. Sci Rep 16, 10433 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41177-z

Parole chiave: COVID-19 e cervello, neurotropismo di SARS-CoV-2, astrociti, organoidi cerebrali e iPSC, recettori di ingresso virale