Identificatie van GFAP-expressende celgevoeligheid voor SARS-CoV-2-infectie met behulp van menselijke iPSC-afgeleide neurale cellen

Hoe een COVID-19-virus hersencellen kan bereiken

Veel mensen met COVID-19 melden klachten zoals hoofdpijn, verlies van reuk, verwarring of aanhoudende “hersenmist”. Deze symptomen wijzen erop dat het virus dat COVID-19 veroorzaakt, SARS-CoV-2, in sommige gevallen de hersenen kan beïnvloeden. Het is echter moeilijk geweest precies te bepalen welke hersencellen risico lopen en via welke route het virus zich toegang verschaft. Deze studie bouwt een snel, op menselijke cellen gebaseerd laboratoriummodel van hersenweefsel om een eenvoudige maar belangrijke vraag te stellen: welke hersencellen zijn het kwetsbaarst voor SARS-CoV-2, en wat verklaart die kwetsbaarheid?

Het bouwen van een mini-hersencellaag in een schaaltje

De onderzoekers begonnen met humane geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's), volwassen cellen die terug zijn geprogrammeerd naar een flexibele, embryo-achtige staat. Met een stapsgewijs recept van groeifactoren en voedingsstoffen stimuleerden ze deze cellen om in slechts twee weken te rijpen tot een vlakke, tweedimensionale laag van hersenachtige cellen. Zorgvuldige genetische “vingerafdrukken” op enkelcelniveau toonden aan dat deze laag een mix bevatte van celtypen die typisch zijn voor de buitenste laag van de hersenen, waaronder meerdere soorten zenuwcellen en ondersteunende cellen. Opmerkelijk genoeg leek de verscheidenheid aan celtypen na slechts 14 dagen op die in veel oudere, driedimensionale hersenorganoïden die normaal maanden duren om te groeien.

Een sneller model afstemmen op complexe hersenorganoïden

Om te beoordelen hoe realistisch hun nieuwe systeem was, vergeleek het team de genactiviteitspatronen met die van eerder gepubliceerde hersenorganoïden gekweekt gedurende zes en tien maanden. Beide systemen deelden veel van dezelfde grote celgroepen, zoals radiale glia (onrijpe ondersteunende cellen), exciterende en remmende neuronen, en vroege stadia van neuronen. Een belangrijk verschil was dat het snelle 2D-model meer interneuronen en astrocyten—een soort stervormige helpercellen—bevatte dan de oudere organoïden. Deze afweging suggereert dat hoewel de 2D-culturen niet de volledige 3D-architectuur van hersenweefsel hebben, ze in een fractie van de tijd een rijke mix van celidentiteiten vastleggen, wat ze bijzonder nuttig maakt voor snelle studies tijdens opkomende uitbraken.

Bijhouden welke hersencellen het virus prefereert

Het team bracht deze gemengde hersencelculturen vervolgens in contact met verschillende stammen van SARS-CoV-2, waaronder het oorspronkelijke Wuhan-virus en een Alpha-variant, en observeerde wat er de volgende drie dagen gebeurde. Het virus kon de 2D-neurale culturen infecteren en nieuwe virusdeeltjes produceren, terwijl een veelgebruikte zenuwcellijn (SH-SY5Y) geen infectie ondersteunde. Hoewel minder dan 2 procent van de cellen tekenen van infectie vertoonde, was de hoeveelheid virus die in het kweekvocht vrijkwam aanzienlijk. Toen de wetenschappers kleurden voor virale eiwitten samen met merkers voor verschillende hersenceltypen, ontdekten ze dat de infectie voornamelijk voorkwam in cellen die een eiwit genaamd GFAP produceerden—karakteristiek voor astrocyt-achtige cellen—in plaats van in neuronen.

Zoeken naar de virale deur op astrocyten

SARS-CoV-2 dringt gewoonlijk cellen binnen door te binden aan een eiwit genaamd ACE2, vaak geholpen door andere factoren op het celoppervlak. Verrassend genoeg waren bij het meten van ACE2 en verwante ingangsfactoren over de hele cultuur de niveaus zeer laag, en was er weinig verschil tussen de vatbare 2D-hersencellen en de resistente SH-SY5Y-cellen. Slechts ongeveer 2 procent van de cellen vertoonde detecteerbaar ACE2-eiwit, en deze overlappen niet met GFAP-positieve astrocyt-achtige cellen. Om een duidelijker beeld te krijgen, keerde het team terug naar enkelcel-gengegevens en onderzocht een breder paneel van kandidaat-ingangsgenen. Hierbij sprongen astrocytenclusters eruit door veel hogere niveaus van een gen genaamd BSG, dat het oppervlakte-eiwit CD147 codeert, evenals HSPA5, een andere voorgestelde helper voor virusinvoer. Dit patroon suggereert dat, althans in dit model, SARS-CoV-2 alternatieve ingangen op astrocyt-achtige cellen kan benutten in plaats van te vertrouwen op ACE2.

Wat dit betekent voor de hersenen en COVID-19

In dit gestroomlijnde menselijke hersencellermodel kan SARS-CoV-2 cellen infecteren maar richt het zich met name op astrocyt-achtige cellen die hoge niveaus van BSG dragen, terwijl de meeste neuronen ongemoeid blijven en er geen sterke, wijdverspreide ontstekingsreactie wordt veroorzaakt. Voor niet-specialisten is de conclusie dat het virus in staat lijkt te zijn bepaalde ondersteunende cellen in de hersenen te bereiken en te infecteren, en dat een alternatief oppervlakte-eiwit, CD147 (van het BSG-gen), mogelijk kan helpen de deur te openen. Het model vangt nog niet alle kenmerken van het levende brein, zoals bloedvaten of immuuncellen, maar het biedt een snelle en realistische manier om te onderzoeken hoe COVID-19 hersenfunctie kan verstoren en om ideeën te testen over long COVID en andere aanhoudende neurologische effecten.

Bronvermelding: Asavapanumas, N., Chaiwijit, P., Suksatu, A. et al. Identifying GFAP-expressing cell susceptibility to SARS-CoV-2 infection using human iPSC-derived neural cells. Sci Rep 16, 10433 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41177-z

Trefwoorden: COVID-19 en hersenen, SARS-CoV-2 neurotropisme, astrocyten, hersenorganoïden en iPSC's, virale ingangssignalering