ヒトiPSC由来神経細胞を用いてGFAP発現細胞のSARS-CoV-2感染感受性を同定する

COVID-19ウイルスがどのように脳細胞に到達するか

多くのCOVID-19患者は頭痛、嗅覚消失、混乱、長引く「ブレインフォグ」などの症状を訴えます。これらは、COVID-19を引き起こすウイルスSARS-CoV-2が場合によっては脳に影響を及ぼす可能性を示唆します。しかし、どの脳細胞が危険にさらされるのか、ウイルスがどの経路で侵入するのかを正確に調べるのは困難でした。本研究は、脳組織のヒトベースの迅速な実験モデルを構築し、単純だが重要な問いを投げかけます：どの脳細胞がSARS-CoV-2に最も脆弱で、その脆弱性は何によって説明できるのか？

皿上でミニ脳の細胞シートを作る

研究者たちはヒトの誘導多能性幹細胞（iPSC）を出発点としました。これらは成人細胞を再プログラムして胚に似た柔軟な状態に戻したものです。成長因子や栄養素を段階的に与える手順を用いて、わずか2週間で平坦な二次元の脳様細胞層へと分化させました。単一細胞レベルでの遺伝子の“フィンガープリンティング”により、このシートは皮質の外層に通常見られる複数の神経細胞や支持細胞を含む混合した細胞型を含んでいることが示されました。注目すべきは、わずか14日後の細胞多様性が、通常は数か月を要する三次元の脳オルガノイドで見られるものに類似していた点です。

高速モデルと複雑な脳オルガノイドの比較

新しいシステムの現実性を評価するため、チームはその遺伝子活動パターンを以前に報告された6か月および10か月培養の脳オルガノイドと比較しました。両者は放射状グリア（未熟な支持細胞）、興奮性および抑制性ニューロン、初期段階のニューロンなど同じ主要な細胞群を多く共有していました。重要な違いは、短期間の2Dモデルが古いオルガノイドよりも介在ニューロンやアストロサイト（星状の支持細胞）の割合が高かったことです。このトレードオフは、2D培養が脳組織の完全な3D構造を欠く一方で、短時間で豊かな細胞同定の多様性を捉えられることを示しており、流行初期の迅速な検証に特に有用であることを示唆します。

ウイルスが好む脳細胞を追跡する

次にチームは、これらの混合脳細胞培養を武漢株やアルファ変異株を含む異なるSARS-CoV-2株に曝露し、その後の3日間の経過を観察しました。ウイルスは2D神経培養を感染させ新たなウイルス粒子を産生しましたが、一般に使用される神経細胞株（SH-SY5Y）は感染を支持しませんでした。感染を示す細胞は2％未満でしたが、培養液中に放出されたウイルス量はかなりのものでした。研究者らがウイルスタンパク質と異なる脳細胞型のマーカーを同時に染色したところ、感染は主にGFAPというタンパク質を産生する、アストロサイト様の細胞に集中しており、ニューロンにはほとんど見られませんでした。

アストロサイト上のウイルスの入り口を探る

SARS-CoV-2は通常、ACE2と呼ばれるタンパク質に結合して細胞に入り、しばしば他の細胞表面因子に助けられます。驚くべきことに、研究者が培養全体のACE2および関連する侵入因子を測定すると、そのレベルは非常に低く、感受性のある2D脳細胞と抵抗性のSH-SY5Y細胞との間に大きな差は認められませんでした。ACE2タンパク質が検出された細胞は約2％で、これらはGFAP陽性のアストロサイト様細胞とは重なっていませんでした。より詳しく見るために、チームは単一細胞遺伝子データに戻り、候補となる侵入遺伝子の幅広いパネルを調べました。ここで、アストロサイト群はBSGという遺伝子（表面タンパク質CD147をコード）や、ウイルス侵入の補助因子と提案されるHSPA5の発現がはるかに高いことで際立っていました。このパターンは、このモデルにおいてSARS-CoV-2がACE2に頼るのではなく、アストロサイト様細胞上の代替的な入り口を利用する可能性を示唆します。

脳とCOVID-19への示唆

この簡略化されたヒト脳細胞モデルでは、SARS-CoV-2は細胞を感染させうるものの、主にBSGの高いレベルを示すアストロサイト様細胞に焦点を当て、大部分のニューロンは無傷で強い全身性の炎症反応を引き起こしませんでした。非専門家向けの要点は、ウイルスが脳の特定の支持細胞に到達して感染し得ること、そして代替の表面タンパク質であるCD147（BSG遺伝子由来）が入り口を助けている可能性があることです。このモデルは血管や免疫細胞など生体脳のすべての特徴をまだ再現しているわけではありませんが、COVID-19が脳機能をどのように乱すか、長引くCOVIDやその他の持続的な神経学的影響に関する仮説を検証するための迅速かつ現実的な手段を提供します。

引用: Asavapanumas, N., Chaiwijit, P., Suksatu, A. et al. Identifying GFAP-expressing cell susceptibility to SARS-CoV-2 infection using human iPSC-derived neural cells. Sci Rep 16, 10433 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41177-z

キーワード: COVID-19と脳, SARS-CoV-2の神経親和性, アストロサイト, 脳オルガノイドとiPSC, ウイルス侵入受容体