Identifiering av GFAP-uttryckande cellers känslighet för SARS-CoV-2-infektion med mänskliga iPSC-deriverade nervceller

Hur ett COVID-19-virus kan nå hjärnceller

Många som drabbats av COVID-19 rapporterar problem som huvudvärk, förlorad lukt, förvirring eller kvarvarande ”hjärndimma”. Dessa symtom tyder på att viruset som orsakar COVID-19, SARS-CoV-2, i vissa fall kan påverka hjärnan. Det har dock varit svårt att studera exakt vilka hjärnceller som är i riskzonen och via vilken väg viruset tar sig in. Denna studie bygger en snabb, human-baserad laboratoriemodell av hjärnvävnad för att ställa en enkel men viktig fråga: vilka hjärnceller är mest sårbara för SARS-CoV-2, och vad kan förklara den sårbarheten?

Bygga ett mini-hjärncellsskikt i en petriskål

Forskarnas utgångspunkt var mänskliga inducerade pluripotenta stamceller, vuxna celler som omprogrammerats tillbaka till ett flexibelt, embryo-liknande tillstånd. Med en stegvis blandning av tillväxtfaktorer och näringsämnen uppmuntrade de dessa celler att mogna under bara två veckor till ett platt, tvådimensionellt skikt av hjärnliknande celler. Noggrann gen‑”fingeravtryckning” på enskild cellnivå visade att detta skikt innehöll en blandning av celltyper som normalt finns i hjärnans yttre lager, inklusive flera typer av nervceller och stödjeceller. Anmärkningsvärt nog liknade mångfalden av celltyper redan efter 14 dagar den som ses i mycket äldre, tredimensionella hjärnorganoider som vanligtvis tar flera månader att odla fram.

Mappa en snabbare modell mot komplexa hjärnorganoider

För att bedöma hur realistiskt det nya systemet var jämförde teamet dess genaktivitetsmönster med dem från tidigare publicerade hjärnorganoider odlade i sex respektive tio månader. Båda systemen delade många av samma stora cellgrupper, såsom radiell glia (omogna stödjeceller), excitatoriska och inhibitoriska neuroner samt tidiga stadier av neuroner. En viktig skillnad var att den snabba 2D-modellen innehöll fler interneuroner och astrocyter, en typ av stjärnformad hjälparcell, än de äldre organoiderna. Denna avvägning tyder på att även om 2D-kulturerna saknar den fulla 3D-arkitekturen hos hjärnvävnad fångar de en rik blandning av cellidentiteter på en bråkdel av tiden, vilket gör dem särskilt användbara för snabba studier vid utbrott.

Spåra vilka hjärnceller viruset föredrar

Forskarna exponerade de blandade hjärncellskulturerna för olika stammar av SARS-CoV-2, inklusive det ursprungliga Wuhan-viruset och en Alpha-variant, och följde vad som skedde under de följande tre dagarna. Viruset kunde infektera de 2D-neurala kulturerna och producera nya viruspartiklar, medan en ofta använd nervcellslinje (SH-SY5Y) inte stödde infektion. Även om färre än 2 procent av cellerna visade tecken på infektion var mängden virus som släpptes ut i kulturvätskan betydande. När forskarna färgade för virala proteiner tillsammans med markörer för olika hjärncellstyper fann de att infektionen främst hamnade i celler som producerade ett protein kallat GFAP, typiskt för astrocytliknande celler, snarare än i neuroner.

Leta efter virusets dörr på astrocyter

SARS-CoV-2 tar sig vanligtvis in i celler genom att binda till ett protein kallat ACE2, ofta med hjälp av andra faktorer på cellens yta. Överraskande nog var nivåerna av ACE2 och relaterade ingångsfaktorer mycket låga när forskarna mätte dem i hela kulturen, och det fanns liten skillnad mellan de känsliga 2D-hjärncellerna och de resistenta SH-SY5Y-cellerna. Endast omkring 2 procent av cellerna visade mätbart ACE2-protein, och dessa överlappade inte med GFAP-positiva astrocytliknande celler. För att få en tydligare bild återvände teamet till gen-data på enskild cellnivå och undersökte en bredare panel av kandidatelgengener för ingång. Här stack astrocytkluster ut med mycket högre nivåer av en gen kallad BSG, som kodar för ytproteinet CD147, samt HSPA5, en annan föreslagen hjälpare för virusinträde. Detta mönster antyder att, åtminstone i denna modell, kan SARS-CoV-2 utnyttja alternativa dörrar på astrocytliknande celler snarare än att förlita sig på ACE2.

Vad detta betyder för hjärnan och COVID-19

I denna förenklade mänskliga hjärncellmodell kan SARS-CoV-2 infektera celler men fokuserar främst på astrocytliknande celler som bär höga nivåer av BSG, medan de flesta neuroner lämnas orörda och utan att utlösa en stark, utbredd inflammatorisk reaktion. För icke‑specialister är slutsatsen att viruset verkar kunna nå och infektera vissa stödjeceller i hjärnan, och att ett alternativt ytprotein, CD147 (kodad av BSG-genen), kan bidra till att öppna dörren. Modellen fångar ännu inte alla egenskaper hos en levande hjärna, såsom blodkärl eller immunceller, men den erbjuder ett snabbt och realistiskt sätt att undersöka hur COVID-19 kan störa hjärnfunktionen och att pröva hypoteser om långtidscovid och andra kvarstående neurologiska effekter.

Citering: Asavapanumas, N., Chaiwijit, P., Suksatu, A. et al. Identifying GFAP-expressing cell susceptibility to SARS-CoV-2 infection using human iPSC-derived neural cells. Sci Rep 16, 10433 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41177-z

Nyckelord: COVID-19 och hjärnan, SARS-CoV-2 neurotropism, astrocyter, hjärnorganoider och iPSC, virala ingångsreceptorer