זיהוי רגישות תאים המביעים GFAP לזיהום ב-SARS-CoV-2 באמצעות תאים עצביים נגזרים מ-iPSC אנושיים

איך נגיף הקורונה יכול להגיע לתאי מוח

אנשים רבים עם COVID-19 מדווחים על תסמינים כמו כאבי ראש, אובדן ריח, בלבול או "ערפל מוחי" ממושך. תסמינים אלה מרמזים שלעתים וירוס הגורם ל-COVID-19, SARS-CoV-2, עשוי להשפיע על המוח. עם זאת, היה קשה לחקור בדיוק אילו תאי מוח בסיכון ובאיזה נתיב הוירוס קונה אחיזה. מחקר זה בונה מודל מעבדה אנושי ומהיר של רקמת מוח כדי לשאול שאלה פשוטה אך חשובה: אילו תאי מוח פגיעים ביותר ל-SARS-CoV-2, ומה עשוי להסביר את הפגיעות הזו?

בניית גיליון תאים מוחיים מוקטן בצלחת

החוקרים התחילו מתאי גזע פלוריפוטנטיים מוכללים אנושיים (iPSC), שהם תאים בוגרים שהתכנתו מחדש למצב גמיש הדומה לעובר. באמצעות מתכון מדורג של גורמי גדילה ותזונה, עודדו אותם הבשלה בתוך שבועיים בלבד לשכבה שטוחה דו־ממדית של תאים דמויי מוח. חותמת גנטית מדויקת ברמת תא יחיד הראתה שהגיליון הכיל תערובת של סוגי תאים שבדרך כלל נמצאים בשכבה החיצונית של המוח, כולל מספר סוגי נוירונים ותאי תמיכה. באופן מרשים, מגוון סוגי התאים לאחר 14 יום בלבד הזכיר את זה שנמצא באורגנואידים מוחיים תלת־ממדיים שדורשים בדרך כלל חודשים רבים לגדול.

התאמת מודל מהיר לאורגנואידים מוחיים מורכבים

כדי לשפוט כמה המערכת החדשה ריאליסטית, הקבוצה השוותה את דפוסי פעילות הגנים שלה לאלה שנמדדו באורגנואידים מוחיים שפורסמו בעבר וגדלו שישה ועשרה חודשים. שתי המערכות חלקו רבות מהקבוצות התאית העיקריות, כגון גליה רדיאלית (תאי תמיכה לא בשלים), נוירונים מעוררי ופועלי עיכוב, ונוירונים בשלבים מוקדמים. הבדל מרכזי היה שהמודל הדו‑ממדי המהיר הכיל יותר אינטרנוירונים ואסטרוציטים, סוג של תא עזר בצורת כוכב, מאשר האורגנואידים הוותיקים. פשרה זו מציעה שבעוד שלמרות שתרביות 2D חסרות את האדריכלות התלת־ממדית המלאה של רקמת מוח, הן לוכדות תערובת עשירה של זהויות תאית בזמן קצר בהרבה, מה שהופך אותן לשימושיות במיוחד למחקרים מהירים בעת התפרצויות חדשות.

מעקב אחרי אילו תאי מוח הנגיף מעדיף

בהמשך חשפו הצוות תרביות תאים מעורבות אלה למגוון זנים של SARS-CoV-2, כולל נגיף וווהאן המקורי ומגוון אלפא, וצפו במה שקרה בשלושת הימים הבאים. הנגיף יכול היה להדביק את תרביות התאים הנוירליות דו־ממדיות וליצור חלקיקים וירליים חדשים, בעוד שקו תאי עצב נפוץ (SH-SY5Y) לא תמך בזיהום. אף על פי שפחות מ-2 אחוז מהתאים הראו סימני זיהום, כמות הווירוס ששוחררה לנוזל התרבית הייתה משמעותית. כאשר המדענים צימצו נוגדנים לחלבוני וירוס לצד סמני סוגי תאים שונים במוח, הם מצאו שההדבקה נחתה בעיקר בתאים המביעים חלבון בשם GFAP, אופייני לתאים דמויי אסטרוציט, ולא בנוירונים.

חיפוש אחר "שער" הוירוס על גבי אסטרוציטים

SARS-CoV-2 בדרך כלל נכנס לתאים על ידי הידבקות לחלבון בשם ACE2, שלעיתים מסייעים בו גורמים נוספים על פני התאים. במפתיע, כאשר החוקרים מדדו את ACE2 וגורמי כניסה קשורים בכל התרבית, הרמות היו נמוכות מאוד, ולא נצפה הבדל משמעותי בין תאי המוח הרגישים בתרבית 2D לבין תאי ה-SH-SY5Y העמידים. רק כ‑2 אחוז מהתאים הראו חלבון ACE2 ניתן לגילוי, ותאים אלה לא חופפו עם תאים חיוביים ל-GFAP הדמויים אסטרוציטים. כדי לקבל תמונה ברורה יותר, חזרו החוקרים לנתוני גנים של תא יחיד ובדקו פאנל רחב יותר של גני מועמדות לכניסה. כאן, אשכולות האסטרוציטים בלטו ברמות גבוהות בהרבה של גן הנקרא BSG, המקודד לחלבון המשטח CD147, וכן HSPA5, סיוע נוסף שהוצע לכניסת וירוסים. דפוס זה מציע שלפחות במודל זה, SARS-CoV-2 עשוי לנצל שערים חלופיים על תאים דמויי אסטרוציט במקום להסתמך על ACE2.

מה משמעות הדבר למוח ול-COVID-19

במודל הממוקד של תאי מוח אנושיים זה, SARS-CoV-2 יכול להדביק תאים אך מתרכז בעיקר בתאים דמויי אסטרוציט הנושאים רמות גבוהות של BSG, בעוד שרוב הנוירונים נותרו ללא פגע וללא גרימת תגובה דלקתית נרחבת וחזקה. עבור קוראים שאינם מומחים, המסקנה היא שהוירוס נראה מסוגל להגיע ולהדביק תאי תמיכה מסוימים במוח, וחלבון משטח חלופי, CD147 (מתוצר גן BSG), עשוי לסייע בפתיחת הדלת. המודל עדיין לא מתמצת את כל מאפייני המוח החי, כגון כלי דם או תאי חיסון, אך הוא מציע דרך מהירה וריאליסטית לבחון כיצד COVID-19 עשוי להפריע לתפקוד המוח וכדי לבדוק רעיונות לגבי לונג‑COVID והשפעות נוירולוגיות מתמשכות אחרות.

ציטוט: Asavapanumas, N., Chaiwijit, P., Suksatu, A. et al. Identifying GFAP-expressing cell susceptibility to SARS-CoV-2 infection using human iPSC-derived neural cells. Sci Rep 16, 10433 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41177-z

מילות מפתח: COVID-19 והמוח, נוירוטרופיזם של SARS-CoV-2, אסטרוציטים, אורגנואידים מוחיים ו-iPSC, קולטני כניסת וירוסים