颅内LPS注射在免疫缺陷小鼠中诱导类脑瘫的运动与行为缺陷

为何这项研究重要

脑性瘫痪是导致儿童终生运动困难的最常见原因之一，但临床上仍缺乏能真正修复受损大脑的疗法。许多有前景的方法，如干细胞治疗，必须先在动物中验证。然而，常用的实验动物经常会排斥人源细胞，这使得预测治疗在儿童中是否有效变得困难。本研究提出了一种新的小鼠模型，它不仅在关键的运动缺陷上逼近脑性瘫痪的表现，同时对人源细胞具有兼容性，从而为更现实地测试未来疗法打开了通道。

构建一种特殊的小鼠模型

研究团队使用了新生的免疫缺陷小鼠，这些小鼠缺乏通常会攻击外来细胞的关键免疫成分。在小鼠出生后第六天，研究者向一处白质脑区小心注入极少量的脂多糖（LPS）——一种存在于某些细菌表面的分子。LPS在研究中被广泛使用，因为它能可靠地引发炎症，类似于严重感染在出生前或出生后不久可能产生的情况，而这类感染是脑性瘫痪的已知危险因素。第二组小鼠接受了相同的手术但只注入生理盐水，作为健康对照。随后小鼠被饲养生长六周，约相当于幼年期，之后对其健康和行为进行了详细评估。

生长受损与不均衡运动的迹象

与对照动物相比，接受LPS处理的小鼠在研究结尾的存活率较低，存活者体重也更轻，提示早期脑部损伤影响了整体发育。在基本运动测试中，LPS组表现出明显的不平衡：当被轻轻提起尾巴时，身体更容易偏向一侧；在旋转杆测试中更早掉落，表明平衡和耐力下降。在开放场实验中，这些小鼠行走速度更慢，总体覆盖的距离更少，这种模式称为运动减少（hypolocomotion）。有趣的是，尽管它们在场地中心停留的时间并未增加，但它们少量活动中更大比例出现在场地中心，提示探索模式的改变，而非单纯的焦虑水平变化。

呼应儿童步行问题的步态改变

最显著的发现来自计算机化步态分析，该方法在透明跑台上测量每只爪子在行走时的运动。LPS处理小鼠行走更慢，步周期延长，单位时间步数减少。后肢受影响尤其明显：与跑台接触的时间更长、推离时间延长，但支撑基底变窄。后爪角度增大，类似于患有痉挛性双侧腿型脑瘫儿童常见的内旋、剪刀样足位。同时，前肢表现出不同的变化，突出前后肢协同的复杂重塑。总体来看，这些模式表明一种以后肢异常为主的多面向运动障碍，与许多脑性瘫痪儿童中以下肢为主的问题高度相似。

大脑内部可能发生的情况

虽然本研究并未直接测量脑细胞，但它基于早期工作推测，LPS会在脑内常驻免疫细胞——小胶质细胞中引发强烈的炎性反应。被激活的小胶质细胞可损伤神经纤维的髓鞘，尤其是那些连接大脑运动中枢到脊髓与腿部的白质区域。因为这些小鼠缺乏适应性免疫细胞但仍保留先天免疫反应，该模型能够孤立出早期炎症本身如何破坏运动通路，同时保持对人源细胞移植的兼容性。以后肢为主的缺陷提示，负责后腿的特定脑区与神经连线在早期损伤下尤为脆弱。

对未来疗法的意义

简言之，研究者制造出一类幼年小鼠，它们的运动问题在表现与行为上都很像儿童的一种脑性瘫痪，尤其影响下肢，并且这些动物可以安全地容纳人源细胞。这个新模型并不能囊括人类病情的所有方面，但它提供了一个现实且在伦理上更可接受的平台，用以研究早期炎症如何损伤发育中大脑，并测试实验性疗法——尤其是人源干细胞及其他细胞疗法——是否能恢复更正常的运动功能。如果在这一体系中出现有效疗法，那么它们更有可能转化为能切实改善脑性瘫痪儿童生活的治疗方法。

引用: Yang, J., Li, Y., Shi, C. et al. Intracranial LPS injection induces cerebral palsy-like motor and behavioral deficits in immunodeficient mice. Sci Rep 16, 10105 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40909-5

关键词: 脑性瘫痪, 神经炎症, 动物模型, 步态异常, 细胞治疗