GOLGA8A 中的重复扩增是伴泛素阳性包涵体的非典型额颞叶小叶变性的一项主要风险因素

关于这种早发痴呆发现的重要性

一种小众但破坏性极强的早发痴呆会在人的壮年时期袭来，常在30、40或50多岁出现，先出现人格和行为的改变，记忆问题往往滞后才显现。直到现在，医生还不清楚为何大多数此类病例看似突然发生，既无明确家族史也找不到明显的致病基因。本研究发现了此类病症之一——称为伴泛素阳性包涵体的非典型额颞叶小叶变性（aFTLD-U）——的一项主要遗传风险因素：定位到一段在许多患者中异常扩增的奇异 DNA 序列。该工作为我们理解基因组中潜在不稳定性如何在不显山露水中为严重脑病奠定基础，打开了一扇新窗。

一种主要累及额叶的大脑罕见痴呆

额颞叶痴呆（FTD）是65岁以下痴呆的常见原因之一。不同于主要损害记忆的阿尔茨海默病，FTD 常以人格、判断力和社交行为的显著改变起始。aFTLD-U 是该类疾病中一种罕见的病理学亚型。患有 aFTLD-U 的人通常出现严重的行为症状，但语言和运动功能相对保存。脑成像显示额叶及参与动机和习惯控制的深部脑结构明显萎缩。在显微镜下，受影响的脑细胞内积聚了异常的 RNA 结合蛋白团块，统称为 FET 蛋白。然而，与其他 FTD 亚型不同，这些患者长期以来未发现明确的致病基因，他们大多被归为“散发性”病例。

在基因组中寻找隐匿的风险区

为追寻遗传贡献者，研究人员组建了一个国际联盟，收集了在尸检中被确诊为 aFTLD-U 的人的 DNA 和脑组织样本。他们将59例病例与超过3000名对照个体进行了全基因组关联研究（GWAS），对数以百万计的 DNA 标记进行比较，寻找患者与对照之间的差异。染色体15上的一个区域（称为 15q14）发出了异常强烈的信号，指向两个相关的遗传变体模式（单倍型），这些单倍型在患者中远比健康人更常见。这些风险单倍型位于一对几乎相同的基因 GOLGA8A 和 GOLGA8B 附近，该基因组区域以包含大量重复和重排片段而著称，分析难度较大。

一段长且不稳定的 DNA 重复成为关键因素

由于标准短读长测序在该复杂区域表现不佳，团队转而采用长读长测序，能够一次读取更大片段的 DNA。分析了超过1700个基因组，包括许多 aFTLD-U 病例和其他脑病的对照群体，研究者发现风险单倍型几乎总是携带位于 GOLGA8A 基因内含子中的异常长“串联重复”。串联重复类似于 DNA 序列中的“口吃”，即小的碱基单元被反复复制。在健康人中，该重复较短；在许多 aFTLD-U 患者中，它被大幅扩增，有时超过2000个碱基。扩增体之间并不完全相同，但与疾病关联最强的那些以 CT 为基础的两碱基模式成对重复为主。研究者按重复长度和 CT 含量百分比对携带者进行分类时，长且富含 CT 的扩增比原始标记变体更能预测 aFTLD-U。

变异、遗传与细微风险

情况并非像单一突变那样总是导致疾病。有些普通人群中的个体，包括 aFTLD-U 患者的亲属，携带了大型 CT 富集的 GOLGA8A 扩增体，但在研究时尚未出现痴呆症状——至少在他们被评估时如此。该扩增也显示出不稳定性：其长度在细胞之间和不同组织间存在差异，提示它可在个体一生中继续增长或缩短。有趣的是，队列中约70%的 aFTLD-U 患者为男性，这提示与性别相关的生物学因素或环境暴露可能影响携带者是否发病。此外，大约40%的经确诊的 aFTLD-U 病例并未显示该特定扩增，这意味着其他尚未发现的遗传或环境触发因素也能产生相同的脑病理。

这一发现对理解与诊断疾病的意义

尽管科学家尚不清楚这一位于内含子中的 GOLGA8A 重复如何损害脑细胞，其位置与组成提出了若干可能性。扩增的 DNA 可能改变邻近基因的开启与关闭方式，产生异常的 RNA 分子从而捕获关键蛋白，或在神经元内形成有毒结构。无论确切机制为何，几乎60%的 aFTLD-U 病例中存在非常长且富含 CT 的重复，将其标记为一项主要风险因素，其重要性可与更常见神经退行性疾病中的强遗传影响相提并论。在实践层面上，对染色体15单倍型及 GOLGA8A 重复的检测可帮助识别那些出现早期行为症状且更可能属于该特定 FTD 亚型的人群，从而有助于诊断与研究。更广泛地说，这项工作凸显了隐匿的重复扩增——隐藏在难以解析的基因组区域内的长重复序列——如何成为表面上散发性脑病的根源，并为未来揭示其生物学机制及潜在治疗靶点的研究奠定了基础。

引用: De Coster, W., Van den Broeck, M., Baker, M. et al. A repeat expansion in GOLGA8A is a major risk factor for atypical frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions. Nat Genet 58, 726–736 (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-026-02537-7

关键词: 额颞叶痴呆, 重复扩增, GOLGA8A, 神经退行性病变, 遗传风险