路易体痴呆中区域性基因表达与大脑萎缩：一项影像转录组学研究

为何有些大脑萎缩更快

路易体痴呆是老年人群中最常见的痴呆类型之一。但即便在相同诊断的患者之间，不同脑区的萎缩程度也存在显著差异，其原因仍不明。该研究提出了一个简单却有力的问题：我们基因在不同脑区的常态表达模式，是否有助于解释为何某些区域在该病中受损更严重？

从脑影像中寻找线索

研究者收集了来自若干欧洲中心和美国梅奥诊所的164例路易体痴呆患者及164名年龄和性别相近的健康对照者的脑部影像资料。利用高分辨率MRI，他们测量了左侧大脑及脑干58个区域的体积。通过在校正年龄、性别和头颅大小后将患者与健康对照比较，研究团队绘制出组织丧失（即萎缩）最为显著的地图。该萎缩模式出人意料地广泛，涉及额叶、颞叶、顶叶、枕叶，以及深部结构和小脑。

基因：可能的脆弱性路线图

随后，研究团队借助一个公开资源，该资源目录化了健康人脑不同部位成千上万基因的活跃程度。从此类图谱中，他们聚焦于与路易体痴呆关键蛋白相关性较强的12个基因：涉及α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和tau的一些基因。其中部分基因参与α-突触核蛋白的生成或清除——该蛋白会聚集成有毒的路易小体；另一些则影响β-淀粉样斑块和tau缠结的累积与扩散——这是常与路易病理并存的阿尔茨海默病的标志性特征。研究者对58个脑区中每个基因的典型活跃水平进行了记录，并考察在健康人中本就高表达某基因的区域是否在患者中更易出现萎缩。

基因表达模式与脑组织丧失的对应

在对整个患者群体的分析中，仅出现了一些微弱的关联：少数基因（包括MAPT、PINK1和PSEN2）在正常状态下表达较高的区域，倾向于表现出更多萎缩，但这些关联较为有限。当分析集中在在梅奥诊所扫描的更为一致的亚组时，情况更加清晰。在该亚组中，与α-突触核蛋白相关的若干基因（如SNCA、GBA、PINK1和TMEM175）以及与阿尔茨海默相关的蛋白（如APP、BIN1、MAPT）的较高基线表达稳定地标识出萎缩更为严重的区域。换言之，那些在健康人中本就更依赖于处理这些病理相关蛋白的脑区，似乎在路易体痴呆出现时更易受损。

多基因协同作用

鉴于真实生物学很少由单一基因决定，研究者还采用机器学习方法测试全部12个基因共同预测萎缩的能力。在全体患者样本中，组合模型仅比随机期望略有优越，尽管一些参与清除α-突触核蛋白和淀粉样累积的基因（PARK7、PINK1、PSEN2）表现出较高的信息量。然而在梅奥诊所的亚组中，基因组合模式能解释不同脑区间萎缩差异的四分之一以上，其中GBA、LRP1和PINK1等基因贡献显著。这支持了区域性易损性是多种遗传影响相互作用的结果，而非单一原因所致的观点。

对理解该疾病的意义

总体而言，该研究提示，大脑固有的基因表达格局有助于塑造路易体痴呆造成最严重损害的部位。那些在健康状态下高度依赖与α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和tau相关基因的区域，似乎在这些蛋白功能失常时更易萎缩。同时，效应量适中表明基因仅是部分原因；脑区间的连通性和细胞类型差异也同样重要。对患者和家庭而言，该研究强化了路易体痴呆并非单一通路疾病，而是多种有害过程汇聚的结果。绘制基因表达、蛋白累积与脑结构如何相互作用的图谱，或将最终指导更精准的治疗策略，包括未来针对基因的疗法，以保护大脑中最脆弱的区域。

引用: Habich, A., Baumann, J.M., Schwarz, C.G. et al. Regional gene expression and brain atrophy in dementia with Lewy bodies: an imaging transcriptomics study. npj Parkinsons Dis. 12, 96 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01355-2

关键词: 路易体痴呆, 大脑萎缩, 基因表达, α-突触核蛋白, β-淀粉样蛋白与tau