Expresión génica regional y atrofia cerebral en la demencia con cuerpos de Lewy: un estudio de transcriptómica por imagen

Por qué algunos cerebros se encogen más rápido que otros

La demencia con cuerpos de Lewy es una de las formas más comunes de demencia en adultos mayores. Sin embargo, incluso entre personas con el mismo diagnóstico, algunas zonas cerebrales se reducen más que otras, y las razones siguen siendo enigmáticas. Este estudio plantea una pregunta simple pero potente: ¿podría la forma en que nuestros genes se activan de manera habitual en distintas regiones del cerebro ayudar a explicar por qué ciertas áreas resultan más afectadas en esta enfermedad?

Buscando pistas en las resonancias

Los investigadores reunieron imágenes cerebrales de 164 personas con demencia con cuerpos de Lewy y 164 voluntarios sanos de edad y sexo similares, procedentes de varios centros europeos y de la Clínica Mayo en Estados Unidos. Mediante resonancia magnética de alta resolución, midieron el volumen de 58 regiones del hemisferio izquierdo y del tronco encefálico. Al comparar a los pacientes con los voluntarios sanos y ajustar por edad, sexo y tamaño de la cabeza, elaboraron un mapa de dónde la pérdida de tejido, u atrofia, era más pronunciada. El patrón resultó sorprendentemente extenso, afectando los lóbulos frontal, temporal, parietal y occipital, además de estructuras profundas y el cerebelo.

Los genes como posible hoja de ruta de vulnerabilidad

A continuación, el equipo recurrió a un recurso público que cataloga cuán activos están miles de genes en distintas partes del cerebro humano sano. A partir de ese atlas, se centraron en doce genes con vínculos sólidos con las proteínas clave implicadas en la demencia con cuerpos de Lewy: alfa‑sinucleína, beta‑amiloide y tau. Algunos de estos genes ayudan a producir o eliminar alfa‑sinucleína, que se agrupa en tóxicos cuerpos de Lewy; otros influyen en la acumulación y propagación de placas de beta‑amiloide y ovillos de tau, rasgos distintivos de la enfermedad de Alzheimer que a menudo aparecen junto con la patología de Lewy. Para cada una de las 58 regiones cerebrales, los investigadores anotaron el nivel típico de actividad de cada gen y preguntaron si las regiones que expresan de forma natural más un gen determinado tienden también a mostrar más atrofia en los pacientes.

Dónde los patrones génicos coinciden con la pérdida de tejido

Al examinar al conjunto completo de pacientes, surgieron solo vínculos sutiles: las regiones con mayor actividad normal de algunos genes, incluidos MAPT, PINK1 y PSEN2, tendían a mostrar más atrofia, pero esas asociaciones fueron modestas. Un panorama más claro apareció al centrarse en el subgrupo más homogéneo escaneado en la Clínica Mayo. Allí, una mayor actividad basal de varios genes relacionados con la alfa‑sinucleína (como SNCA, GBA, PINK1 y TMEM175) y con proteínas asociadas al Alzheimer (APP, BIN1, MAPT) marcó de forma consistente las regiones con mayor pérdida de tejido. En otras palabras, las áreas cerebrales que, en personas sanas, participan de forma más intensa en el manejo de estas proteínas relacionadas con la enfermedad parecían más vulnerables al daño cuando se desarrolla la demencia con cuerpos de Lewy.

Muchos genes actuando juntos

Puesto que la biología real rara vez depende de un único gen, los investigadores también emplearon un enfoque de aprendizaje automático para evaluar cómo los doce genes combinados predecían la atrofia. Para la muestra completa de pacientes, el modelo combinado solo superó débilmente lo que cabría esperar por azar, aunque algunos genes implicados en la eliminación de alfa‑sinucleína y en la acumulación de amiloide (PARK7, PINK1, PSEN2) destacaron como especialmente informativos. En el subgrupo de la Clínica Mayo, sin embargo, el patrón génico combinado explicó más de una cuarta parte de las diferencias en el grado de reducción entre regiones, con genes como GBA, LRP1 y PINK1 contribuyendo con fuerza. Esto apoya la idea de que la vulnerabilidad regional en la demencia con cuerpos de Lewy refleja la interacción de múltiples influencias genéticas más que la acción de un único culpable.

Qué significa esto para entender la enfermedad

En conjunto, el estudio sugiere que el paisaje intrínseco de la actividad génica del cerebro contribuye a moldear dónde la demencia con cuerpos de Lewy causa más daño. Las regiones que normalmente dependen en mayor medida de genes vinculados a la alfa‑sinucleína, la beta‑amiloide y la tau parecen estar en especial riesgo de encogerse cuando estas proteínas empiezan a comportarse mal. Al mismo tiempo, el tamaño del efecto modesto indica que los genes son solo una parte de la historia; las conexiones entre regiones y las diferencias en los tipos celulares también importan. Para pacientes y familias, este trabajo refuerza que la demencia con cuerpos de Lewy no es una enfermedad de un solo mecanismo, sino la convergencia de varios procesos dañinos. Cartografiar cómo interactúan la actividad génica, la acumulación de proteínas y la estructura cerebral puede eventualmente orientar tratamientos más precisos, incluidas futuras terapias dirigidas a genes destinadas a proteger las zonas cerebrales más vulnerables.

Cita: Habich, A., Baumann, J.M., Schwarz, C.G. et al. Regional gene expression and brain atrophy in dementia with Lewy bodies: an imaging transcriptomics study. npj Parkinsons Dis. 12, 96 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01355-2

Palabras clave: demencia con cuerpos de Lewy, atrofia cerebral, expresión génica, alfa-sinucleína, beta-amiloide y tau