Regionale genexpressie en hersenatrofie bij dementie met Lewy‑lichaampjes: een imaging‑transcriptomics studie

Waarom sommige hersenen sneller krimpen dan andere

Dementie met Lewy‑lichaampjes is een van de meest voorkomende vormen van dementie bij ouderen. Toch krimpen bij mensen met dezelfde diagnose sommige hersengebieden meer dan andere, en de oorzaken zijn onduidelijk. Deze studie stelt een eenvoudige maar krachtige vraag: kan de manier waarop onze genen normaal gesproken in verschillende hersengebieden aan‑ of uitgeschakeld zijn helpen verklaren waarom bepaalde gebieden in deze ziekte zwaarder worden getroffen?

Op zoek naar aanwijzingen in hersenscans

De onderzoekers verzamelden hersenscans van 164 mensen met dementie met Lewy‑lichaampjes en 164 gezonde leeftijds- en seksegematchte controles, afkomstig uit verschillende Europese centra en de Mayo Clinic in de Verenigde Staten. Met behulp van hoogresolutie‑MRI maten ze het volume van 58 regio’s in de linkerhersenhelft en de hersenstam. Door patiënten te vergelijken met gezonde vrijwilligers en rekening te houden met leeftijd, geslacht en hoofdomvang, maakten ze een kaart van waar weefselverlies, of atrofie, het sterkst was. Het patroon was verrassend wijdverbreid, met betrokkenheid van frontale, temporale, pariëtale en occipitale lobben, evenals diepe structuren en het cerebellum.

Genen als mogelijke routekaart van kwetsbaarheid

Vervolgens richtte het team zich op een openbare bron die in kaart brengt hoe actief duizenden genen zijn in verschillende delen van het gezonde menselijk brein. Uit dit atlas selecteerden ze twaalf genen met sterke banden met de sleutelproteïnen die betrokken zijn bij dementie met Lewy‑lichaampjes: alfa‑synucleïne, beta‑amyloïd en tau. Sommige van deze genen helpen bij de aanmaak of het opruimen van alfa‑synucleïne, dat samenklontert tot toxische Lewy‑lichaampjes; andere beïnvloeden de ophoping en verspreiding van beta‑amyloïde plaques en tau‑kluwens, kenmerkende eigenschappen van de ziekte van Alzheimer die vaak samen met Lewy‑pathologie voorkomen. Voor elk van de 58 hersengebieden noteerden de onderzoekers het gebruikelijke activiteitsniveau van elk gen en vroegen ze of regio’s die van nature meer van een bepaald gen tot expressie brengen ook vaker sterk gereduceerd waren bij patiënten.

Waar genpatronen samenvallen met hersenverlies

Wanneer ze naar de volledige patiëntenpopulatie keken, kwamen er alleen subtiele verbanden naar voren: regio’s met een hogere normale activiteit van een paar genen, waaronder MAPT, PINK1 en PSEN2, neigden meer atrofie te vertonen, maar die associaties waren bescheiden. Een duidelijker beeld ontstond toen ze zich richtten op de meer uniforme subgroep die in de Mayo Clinic was gescand. Daar markeerde een hogere basale activiteit van meerdere genen die samenhangen met alfa‑synucleïne (zoals SNCA, GBA, PINK1 en TMEM175) en met Alzheimer‑gerelateerde proteïnen (APP, BIN1, MAPT) betrouwbaar de regio’s met meer weefselverlies. Met andere woorden: hersengebieden die bij gezonde mensen van nature meer betrokken zijn bij de verwerking van deze ziektegerelateerde eiwitten leken kwetsbaarder voor schade wanneer dementie met Lewy‑lichaampjes ontstaat.

Veel genen, samenwerkend

Aangezien echte biologische processen zelden van één gen afhankelijk zijn, gebruikten de onderzoekers ook een machine‑learningbenadering om te testen hoe alle twaalf genen samen atrofie voorspelden. Voor de gehele patiëntengroep presteerde het gecombineerde model slechts marginaal beter dan wat door toeval verwacht zou worden, hoewel een paar genen die betrokken zijn bij het opruimen van alfa‑synucleïne en bij amyloïde‑opbouw (PARK7, PINK1, PSEN2) bijzonder informatief bleken. In de Mayo Clinic‑subgroep verklaarde het gecombineerde genpatroon echter meer dan een kwart van de verschillen in krimp tussen regio’s, waarbij genen zoals GBA, LRP1 en PINK1 sterk bijdroegen. Dit ondersteunt het idee dat regionale kwetsbaarheid bij dementie met Lewy‑lichaampjes het resultaat is van de wisselwerking tussen meerdere genetische invloeden in plaats van één enkele schuldige.

Wat dit betekent voor het begrip van de ziekte

Al met al suggereert de studie dat het ingebouwde landschap van genactiviteit in de hersenen mee bepaalt waar dementie met Lewy‑lichaampjes het meeste schade aanricht. Regio’s die normaal gesproken sterk afhankelijk zijn van genen die gekoppeld zijn aan alfa‑synucleïne, beta‑amyloïd en tau lijken een bijzonder risico te lopen om te krimpen zodra deze eiwitten gaan ontsporen. Tegelijk wijzen de bescheiden effectgroottes erop dat genen slechts een deel van het verhaal vormen; verbindingen tussen regio’s en verschillen in celtypen zijn ook van belang. Voor patiënten en familieleden benadrukt dit werk dat dementie met Lewy‑lichaampjes geen ziekte met één enkel pad is, maar een samenspel van meerdere schadelijke processen. Het in kaart brengen van hoe genactiviteit, eiwitophoping en hersenstructuur elkaar beïnvloeden kan uiteindelijk leiden tot nauwkeuriger behandelingen, waaronder toekomstige gen‑gerichte therapieën die zijn gericht op het beschermen van de meest kwetsbare hersengebieden.

Bronvermelding: Habich, A., Baumann, J.M., Schwarz, C.G. et al. Regional gene expression and brain atrophy in dementia with Lewy bodies: an imaging transcriptomics study. npj Parkinsons Dis. 12, 96 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01355-2

Trefwoorden: dementie met Lewy‑lichaampjes, hersenatrofie, genexpressie, alfa‑synucleïne, beta‑amyloïd en tau