Regionale Genexpression und Hirnatrophie bei Lewy-Körper-Demenz: eine bildgebende Transkriptomik-Studie

Warum einige Gehirne schneller schrumpfen als andere

Die Lewy-Körper-Demenz ist eine der häufigsten Demenzformen bei älteren Erwachsenen. Doch selbst bei Menschen mit derselben Diagnose schrumpfen manche Hirnregionen stärker als andere, und die Gründe bleiben rätselhaft. Diese Studie stellt eine einfache, aber kraftvolle Frage: Könnte die übliche räumliche Aktivität unserer Gene in verschiedenen Hirnregionen erklären helfen, warum bestimmte Bereiche bei dieser Erkrankung stärker betroffen sind?

Auf der Suche nach Hinweisen in Hirnscans

Die Forschenden sammelten Hirnscans von 164 Menschen mit Lewy-Körper-Demenz und 164 gesunden Vergleichspersonen ähnlichen Alters und Geschlechts aus mehreren europäischen Zentren sowie der Mayo Clinic in den USA. Mit hochauflösender MRT maßen sie das Volumen von 58 Regionen auf der linken Gehirnhälfte und im Hirnstamm. Durch den Vergleich der Patienten mit den gesunden Probanden unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht und Kopfgröße erstellten sie eine Karte der Orte, an denen Gewebeverlust bzw. Atrophie am ausgeprägtesten war. Das Muster war überraschend weit verbreitet und betraf Frontallappen, Temporallappen, Parietallappen und Okzipitallappen sowie tieferliegende Strukturen und das Kleinhirn.

Gene als möglicher Fahrplan der Verwundbarkeit

Anschließend nutzte das Team ein öffentliches Verzeichnis, das dokumentiert, wie aktiv Tausende von Genen in verschiedenen Teilen des gesunden menschlichen Gehirns sind. Aus diesem Atlas konzentrierten sie sich auf zwölf Gene mit engen Verknüpfungen zu den Schlüsselfaktoren der Lewy-Körper-Demenz: Alpha-Synuclein, Beta-Amyloid und Tau. Einige dieser Gene helfen bei der Produktion oder beim Abbau von Alpha-Synuclein, das sich zu toxischen Lewy-Körpern verklumpt; andere beeinflussen die Anhäufung und Ausbreitung von Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen, den charakteristischen Merkmalen der Alzheimer-Krankheit, die häufig zusammen mit Lewy-Pathologie auftreten. Für jede der 58 Hirnregionen notierten die Forschenden das typische Aktivitätsniveau jedes Gens und prüften, ob Regionen, die natürlicherweise ein höheres Expressionsniveau eines bestimmten Gens aufweisen, bei Patienten auch stärker geschrumpft sind.

Wo Genmuster mit Gewebsverlust übereinstimmen

In der Analyse der gesamten Patientengruppe zeigten sich nur schwache Verknüpfungen: Regionen mit höherer Normalaktivität einiger Gene, darunter MAPT, PINK1 und PSEN2, neigten eher zu stärkerer Atrophie, doch diese Zusammenhänge waren mäßig. Ein klareres Bild ergab sich, als sie sich auf die homogenere Untergruppe aus der Mayo Clinic konzentrierten. Dort markierte eine höhere Ausgangsaktivität mehrerer Gene, die mit Alpha-Synuclein in Verbindung stehen (wie SNCA, GBA, PINK1 und TMEM175) sowie mit Alzheimer-verwandten Proteinen (APP, BIN1, MAPT), zuverlässig Regionen mit ausgeprägterem Gewebeverlust. Anders gesagt: Hirnregionen, die bei gesunden Menschen natürlicherweise stärker an der Handhabung dieser krankheitsrelevanten Proteine beteiligt sind, scheinen bei Auftreten der Lewy-Körper-Demenz besonders verletzlich zu sein.

Viele Gene wirken gemeinsam

Da reale biologische Prozesse selten von einem einzelnen Gen abhängen, verwendeten die Forschenden zudem einen maschinellen Lernansatz, um zu testen, wie alle zwölf Gene zusammen die Atrophie vorhersagen. Für die gesamte Patientenkohorte übertraf das kombinierte Modell nur geringfügig die zufällige Erwartung, obwohl einige Gene, die am Abbau von Alpha-Synuclein und an der Amyloidbildung beteiligt sind (PARK7, PINK1, PSEN2), als besonders informativ auffielen. In der Mayo-Clinic-Untergruppe erklärte das kombinierte Genmuster jedoch mehr als ein Viertel der Unterschiede in der Schrumpfung zwischen den Regionen, wobei Gene wie GBA, LRP1 und PINK1 stark beitrugen. Das stützt die Vorstellung, dass die regionale Verwundbarkeit bei Lewy-Körper-Demenz das Ergebnis des Zusammenwirkens mehrerer genetischer Einflüsse ist und nicht eines einzelnen Täters.

Was das für das Verständnis der Krankheit bedeutet

Insgesamt legt die Studie nahe, dass die im Gehirn angelegte Verteilung der Genaktivität mitbestimmt, wo die Lewy-Körper-Demenz am stärksten Schaden anrichtet. Regionen, die bei gesunden Menschen stark auf Gene angewiesen sind, die mit Alpha-Synuclein, Beta-Amyloid und Tau assoziiert sind, scheinen ein erhöhtes Risiko für Schrumpfung zu haben, sobald diese Proteine fehlreguliert werden. Gleichzeitig zeigen die moderaten Effektgrößen, dass Gene nur ein Teil der Erklärung sind; auch die Vernetzung zwischen Regionen und Unterschiede in den Zelltypen spielen eine Rolle. Für Patientinnen, Patienten und Familien unterstreicht diese Arbeit, dass Lewy-Körper-Demenz keine eindimensionale Krankheit ist, sondern das Zusammenwirken mehrerer schädlicher Prozesse. Das Aufzeigen der Wechselwirkung von Genaktivität, Proteinanhäufung und Hirnstruktur könnte langfristig gezieltere Behandlungen ermöglichen, einschließlich künftiger genorientierter Therapien zum Schutz besonders verletzlicher Hirnareale.

Zitation: Habich, A., Baumann, J.M., Schwarz, C.G. et al. Regional gene expression and brain atrophy in dementia with Lewy bodies: an imaging transcriptomics study. npj Parkinsons Dis. 12, 96 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01355-2

Schlüsselwörter: Lewy-Körper-Demenz, Hirnatrophie, Genexpression, Alpha-Synuclein, Beta-Amyloid und Tau