Expression génique régionale et atrophie cérébrale dans la démence à corps de Lewy : une étude d’imagerie transcriptomique

Pourquoi certains cerveaux rétrécissent plus vite que d’autres

La démence à corps de Lewy est l’une des formes les plus courantes de démence chez les personnes âgées. Pourtant, même chez des personnes portant le même diagnostic, certaines régions cérébrales s’atrophient davantage que d’autres, et les raisons restent énigmatiques. Cette étude pose une question simple mais puissante : la façon dont nos gènes sont normalement activés selon les régions du cerveau pourrait-elle expliquer pourquoi certains territoires sont plus touchés par cette maladie ?

À la recherche d’indices dans les images cérébrales

Les chercheurs ont rassemblé des images cérébrales de 164 personnes atteintes de démence à corps de Lewy et de 164 pairs sains appariés selon l’âge et le sexe, issues de plusieurs centres européens et de la Mayo Clinic aux États‑Unis. À l’aide d’IRM haute résolution, ils ont mesuré le volume de 58 régions du côté gauche du cerveau et du tronc cérébral. En comparant les patients aux volontaires sains tout en tenant compte de l’âge, du sexe et de la taille de la tête, ils ont établi une carte des pertes de tissu, ou atrophie, les plus marquées. Le schéma était étonnamment étendu, impliquant les lobes frontal, temporal, pariétal et occipital, ainsi que des structures profondes et le cervelet.

Les gènes comme carte possible des fragilités

Ensuite, l’équipe s’est tournée vers une ressource publique qui recense l’activité de milliers de gènes dans différentes parties du cerveau humain sain. À partir de cet atlas, ils se sont concentrés sur douze gènes étroitement liés aux protéines clés impliquées dans la démence à corps de Lewy : l’alpha‑synucléine, la bêta‑amyloïde et la tau. Certains de ces gènes participent à la production ou à l’élimination de l’alpha‑synucléine, qui s’amasse en agrégats toxiques appelés corps de Lewy ; d’autres influencent l’accumulation et la propagation des plaques de bêta‑amyloïde et des enchevêtrements de tau, caractéristiques de la maladie d’Alzheimer qui apparaissent souvent en association avec la pathologie de Lewy. Pour chacune des 58 régions cérébrales, les chercheurs ont noté le niveau d’activité habituel de chaque gène et ont demandé si les régions exprimant naturellement davantage un gène donné avaient tendance à être davantage atrophiées chez les patients.

Où les profils géniques correspondent à la perte de tissu

Sur l’ensemble du groupe de patients, seules des associations subtiles sont apparues : les régions présentant une activité normale plus élevée de quelques gènes, notamment MAPT, PINK1 et PSEN2, avaient tendance à montrer plus d’atrophie, mais ces liens restaient modestes. Un tableau plus net est apparu en se concentrant sur le sous‑groupe plus homogène scanné à la Mayo Clinic. Là, une activité de base plus élevée de plusieurs gènes liés à l’alpha‑synucléine (comme SNCA, GBA, PINK1 et TMEM175) et à des protéines associées à la maladie d’Alzheimer (APP, BIN1, MAPT) marquait de façon fiable les régions présentant une perte de tissu plus importante. Autrement dit, les zones du cerveau qui, chez des personnes saines, participent davantage à la gestion de ces protéines liées à la maladie semblaient plus vulnérables aux dommages lorsque la démence à corps de Lewy se développe.

De nombreux gènes agissant de concert

Parce que la biologie réelle dépend rarement d’un seul gène, les chercheurs ont aussi utilisé une approche d’apprentissage automatique pour tester comment les douze gènes combinés prédisaient l’atrophie. Pour l’ensemble de l’échantillon de patients, le modèle combiné ne dépassait que faiblement ce qu’on attendrait par hasard, bien que quelques gènes impliqués dans l’élimination de l’alpha‑synucléine et dans l’accumulation d’amyloïde (PARK7, PINK1, PSEN2) se soient révélés particulièrement informatifs. Dans le sous‑groupe de la Mayo Clinic, en revanche, le profil génique combiné expliquait plus d’un quart des différences d’atrophie d’une région à l’autre, avec des gènes tels que GBA, LRP1 et PINK1 apportant une contribution importante. Cela soutient l’idée que la vulnérabilité régionale dans la démence à corps de Lewy reflète l’interaction de multiples influences génétiques plutôt qu’un seul coupable.

Ce que cela signifie pour la compréhension de la maladie

Globalement, l’étude suggère que le paysage intrinsèque d’activité génique du cerveau contribue à déterminer où la démence à corps de Lewy inflige le plus de dégâts. Les régions qui, chez des personnes saines, dépendent fortement de gènes liés à l’alpha‑synucléine, à la bêta‑amyloïde et à la tau semblent particulièrement à risque de s’atrophier lorsque ces protéines commencent à dysfonctionner. Dans le même temps, l’ampleur modeste des effets montre que les gènes ne constituent qu’une partie de l’histoire ; la connectivité entre régions et les différences de types cellulaires comptent aussi. Pour les patients et leurs familles, ce travail renforce l’idée que la démence à corps de Lewy n’est pas une maladie à trajectoire unique mais la convergence de plusieurs processus délétères. Cartographier comment l’activité génique, l’accumulation de protéines et la structure cérébrale interagissent pourrait finir par guider des traitements plus précis, y compris de futures thérapies ciblant les gènes visant à protéger les zones du cerveau les plus vulnérables.

Citation: Habich, A., Baumann, J.M., Schwarz, C.G. et al. Regional gene expression and brain atrophy in dementia with Lewy bodies: an imaging transcriptomics study. npj Parkinsons Dis. 12, 96 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01355-2

Mots-clés: démence à corps de Lewy, atrophie cérébrale, expression génique, alpha-synucléine, bêta-amyloïde et tau