Espressione genica regionale e atrofia cerebrale nella demenza a corpi di Lewy: uno studio di imaging trascrittomico

Perché alcuni cervelli si restringono più rapidamente di altri

La demenza a corpi di Lewy è una delle forme più comuni di demenza negli anziani. Tuttavia, anche fra persone con la stessa diagnosi, alcune aree cerebrali si riducono più di altre, e le ragioni restano elusive. Questo studio pone una domanda semplice ma potente: potrebbe il modo in cui i nostri geni sono normalmente attivati nelle diverse regioni cerebrali aiutare a spiegare perché certe aree vengono colpite più duramente in questa malattia?

Cercare indizi nelle scansioni cerebrali

I ricercatori hanno raccolto scansioni cerebrali di 164 persone con demenza a corpi di Lewy e di 164 coetanei sani, abbinati per età e sesso, provenienti da diversi centri europei e dal Mayo Clinic negli Stati Uniti. Utilizzando MRI ad alta risoluzione, hanno misurato il volume di 58 regioni nel lato sinistro del cervello e nel tronco encefalico. Confrontando i pazienti con i volontari sani e tenendo conto di età, sesso e dimensione della testa, hanno creato una mappa delle aree in cui la perdita di tessuto, o atrofia, era più pronunciata. Il pattern era sorprendentemente diffuso, coinvolgendo i lobi frontale, temporale, parietale e occipitale, così come strutture profonde e il cervelletto.

I geni come possibile mappa delle debolezze

Successivamente il team si è rivolto a una risorsa pubblica che cataloga quanto sono attivi migliaia di geni nelle diverse parti del cervello umano sano. Da questo atlante hanno selezionato dodici geni con forti legami alle proteine chiave implicate nella demenza a corpi di Lewy: alfa-sinucleina, beta-amiloide e tau. Alcuni di questi geni partecipano alla produzione o alla rimozione dell’alfa-sinucleina, che si aggrega in corpi di Lewy tossici; altri influenzano l’accumulo e la diffusione delle placche di beta-amiloide e degli intrecci di tau, caratteristiche dell’Alzheimer che spesso compaiono insieme alla patologia di Lewy. Per ciascuna delle 58 regioni cerebrali, i ricercatori hanno annotato il livello tipico di attività di ciascun gene e hanno verificato se le regioni che esprimono naturalmente di più un certo gene tendevano anche a essere più ridotte nei pazienti.

Dove i modelli genici corrispondono alla perdita cerebrale

Analizzando l’intero gruppo di pazienti sono emersi solo legami sottili: le regioni con maggiore attività normale di alcuni geni, tra cui MAPT, PINK1 e PSEN2, tendevano a mostrare più atrofia, ma queste associazioni erano modeste. Un quadro più nitido è apparso concentrandosi sul sottogruppo più omogeneo esaminato al Mayo Clinic. Lì, un’attività di base più elevata di diversi geni legati all’alfa-sinucleina (come SNCA, GBA, PINK1 e TMEM175) e alle proteine correlate all’Alzheimer (APP, BIN1, MAPT) segnalava in modo affidabile regioni con maggiore perdita di tessuto. In altre parole, le aree cerebrali che nelle persone sane sono normalmente più impegnate nella gestione di queste proteine correlate alla malattia sembravano più vulnerabili al danno quando si sviluppa la demenza a corpi di Lewy.

Molti geni che agiscono insieme

Poiché nella biologia reale raramente conta un singolo gene, i ricercatori hanno anche impiegato un approccio di machine learning per testare come i dodici geni insieme predicessero l’atrofia. Per l’intero campione di pazienti, il modello combinato ha superato solo debolmente quanto ci si aspetterebbe per caso, anche se alcuni geni coinvolti nella rimozione dell’alfa-sinucleina e nell’accumulo di amiloide (PARK7, PINK1, PSEN2) sono risultati particolarmente informativi. Nel sottogruppo del Mayo Clinic, invece, il modello genico combinato ha spiegato oltre un quarto delle differenze di restringimento tra le diverse regioni, con geni come GBA, LRP1 e PINK1 che hanno contribuito in modo significativo. Ciò sostiene l’idea che la vulnerabilità regionale nella demenza a corpi di Lewy rifletta l’interazione di molteplici influenze genetiche piuttosto che un singolo colpevole.

Cosa significa per la comprensione della malattia

In generale, lo studio suggerisce che il paesaggio intrinseco di attività genica del cervello contribuisce a modellare dove la demenza a corpi di Lewy provoca i danni maggiori. Le regioni che normalmente dipendono in misura maggiore da geni collegati ad alfa-sinucleina, beta-amiloide e tau sembrano particolarmente a rischio di ridursi una volta che queste proteine cominciano a funzionare male. Allo stesso tempo, le dimensioni d’effetto modeste indicano che i geni sono solo una parte della storia; contano anche le connessioni tra le regioni e le differenze nei tipi cellulari. Per i pazienti e le famiglie, questo lavoro rinforza l’idea che la demenza a corpi di Lewy non sia una malattia con un’unica via patogenetica, ma una convergenza di diversi processi nocivi. Mappare come l’attività genica, l’accumulo proteico e la struttura cerebrale interagiscono potrebbe infine guidare trattamenti più mirati, incluse future terapie genetiche volte a proteggere le aree cerebrali più vulnerabili.

Citazione: Habich, A., Baumann, J.M., Schwarz, C.G. et al. Regional gene expression and brain atrophy in dementia with Lewy bodies: an imaging transcriptomics study. npj Parkinsons Dis. 12, 96 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01355-2

Parole chiave: demenza a corpi di Lewy, atrofia cerebrale, espressione genica, alfa-sinucleina, beta-amiloide e tau