ביטוי גנים אזורי וניוּנּוּי מוחי בדמנציה עם גופי לווי: מחקר אימג'ינג-טרנסקריפטומיקה

מדוע חלק מהמוחות מתכווצים בקצב שונה

דמנציה עם גופי לווי היא אחת הצורות השכיחות ביותר של דמנציה בגיל מבוגר. עם זאת, אפילו בין אנשים עם אותו אבחון, חלק מאזורי המוח מצטמצמים יותר מאחרים, וסיבות הדבר נותרו תעלומה. המחקר הזה שואל שאלה פשוטה אך עוצמתית: האם האופן שבו הגנים שלנו פעילים באופן רגיל באזורים שונים של המוח יכול להסביר מדוע אזורים מסוימים נפגעים יותר במחלה זו?

מחפשים רמזים בסריקות מוח

החוקרים אספו סריקות מוח מ-164 אנשים עם דמנציה עם גופי לווי ו-164 מתנדבים בריאים בעלי גיל ומין דומים, שנבחרו ממספר מרכזים אירופיים וממרכז מאיו קליניק בארצות הברית. בעזרת MRI ברזולוציה גבוהה מדדו את הנפח של 58 אזורים בחצי הכדור השמאלי ובגזע המוח. בהשוואת המטופלים למתנדבים הבריאים ובביצוע התאמות לגיל, מין וגודל הראש, יצרו מפה של האזורים שבהם אובדן הרקמה, או הניוּנּוּי, היה הבולט ביותר. הדפוס היה מפתיע במידת ההפצה שלו, וכלל את האונות המצחיות, הרקותיות, הקודקודיות והעורפיות, וכן מבנים עמוקים והמוחון.

גנים כמפת חולשה אפשרית

בהמשך פנו החוקרים למקור ציבורי שממפה עד כמה אלפי גנים פעילים בחלקים שונים של המוח האנושי הבריא. מהאטלס הזה התמקדו בשנים-עשר גנים שיש להם קשרים חזקים לחלבונים מרכזיים המעורבים בדמנציה עם גופי לווי: אלפא-סינוקלאין, בטא-אמילואיד וטאו. חלק מהגנים הללו מסייעים ביצירה או בניקוי של אלפא-סינוקלאין, שמתקבץ לגופי לווי רעילים; אחרים משפיעים על הצטברות והפצה של פלאקים של בטא-אמילואיד וסלילי טאו, תכונות מאפיינות של מחלת אלצהיימר שמופיעות לעתים קרובות לצד פתולוגיית לווי. עבור כל אחד מ-58 אזורי המוח, החוקרים רישמו את רמת הפעילות הטיפוסית של כל גן ושאלו האם אזורים שבאופן טבעי מבטאים יותר גן מסוים גם נוטים להיות יותר מצומקים בחולים.

היכן דפוסי הגנים תואמים לאובדן מוחי

כאשר בדקו את קבוצת המטופלים כולה, נותרו רק קשרים עדינים: אזורים עם פעילות נורמלית גבוהה יותר של כמה גנים, כולל MAPT, PINK1 ו-PSEN2, נטו להראות יותר אטרופיה, אך הקשרים הללו היו מתונים. תמונה ברורה יותר הופיעה כאשר התרכזו בתת-קבוצה ההומוגנית יותר שסורקה במאיו קליניק. שם, פעילות בסיסית גבוהה יותר של מספר גנים הקשורים לאלפא-סינוקלאין (כמו SNCA, GBA, PINK1 ו-TMEM175) ולחלבונים הקשורים באלצהיימר (APP, BIN1, MAPT) סימנה בעקביות אזורים עם אובדן רקמה גדול יותר. במילים אחרות, אזורים במוח שבני אדם בריאים מבטאים בהם באופן טבעי יותר גנים המטפלים בחלבונים הקשורים למחלה נראו פגיעים יותר לנזק כאשר דמנציה עם גופי לווי מתפתחת.

רבים מהגנים פועלים יחד

מכיוון שבביולוגיה אמיתית נדיר שמצב תלוי בגן יחיד, החוקרים השתמשו גם בגישה של למידת מכונה כדי לבדוק כיצד כל השנים-עשר גנים יחד חוזים את האטרופיה. עבור מדגם המטופלים כולו, המודל המשולב שיפר רק בקושי את מה שהיינו מצפים במקרה, אם כי כמה גנים המעורבים בניקוי אלפא-סינוקלאין ובהצטברות אמילואיד (PARK7, PINK1, PSEN2) בלטו כמידעים במיוחד. בתת-הקבוצה של מאיו קליניק, עם זאת, דפוס הגנים המשולב הסביר יותר מרבע מההבדלים בצמצום בין אזור לאזור, כאשר גנים כמו GBA, LRP1 ו-PINK1 תרמו בחוזקה. ממצא זה תומך ברעיון שפגיעות אזורית בדמנציה עם גופי לווי משקפת את האינטראקציה של מספר השפעות גנטיות ולא אשמה בודדת אחת.

מה זה אומר להבנת המחלה

בסך הכל, המחקר מציע שנוף הפעילות הגנטית המובנה של המוח מסייע לעצב היכן דמנציה עם גופי לווי גורמת לנזק הרב ביותר. אזורים שתלויים בדרך כלל בחלבונים הקשורים לאלפא-סינוקלאין, בטא-אמילואיד וטאו נראים בסיכון מיוחד להתכווצות ברגע שחלבונים אלה מתחילים להתנהג בצורה פתולוגית. יחד עם זאת, גודלי האפקט המתונים מראים שגנים הם רק חלק מהתמונה; הקשרים בין אזורים והבדלים בסוגי התאים גם הם חשובים. עבור מטופלים ובני משפחותיהם, עבודה זו מחזקת את ההבנה שדמנציה עם גופי לווי אינה מחלה של מסלול יחיד אלא צירוף של מספר תהליכים מזיקים. מיפוי האינטראקציה בין פעילות גנטית, הצטברות חלבונים ומבנה המוח עשוי בסופו של דבר להנחות טיפולים מדויקים יותר, כולל טיפולים עתידיים הממוקדים בגנים שמטרתם להגן על האזורים הפגיעים ביותר במוח.

ציטוט: Habich, A., Baumann, J.M., Schwarz, C.G. et al. Regional gene expression and brain atrophy in dementia with Lewy bodies: an imaging transcriptomics study. npj Parkinsons Dis. 12, 96 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01355-2

מילות מפתח: דמנציה עם גופי לווי, ניוּנּוּי מוחי, ביטוי גנים, אלפא-סינוקלאין, בטא-אמילואיד וטאו