过继γδ T细胞疗法在临床前移植模型中控制巨细胞病毒感染

对隐匿病毒的新希望

巨细胞病毒（CMV）是一种常见病毒，大多数健康人几乎不会察觉。然而，对于接受器官或骨髓移植的患者来说，CMV可能危及生命，且单靠药物难以治愈。本研究探索了一种基于罕见T细胞亚型——γδ T细胞的新型免疫细胞疗法，旨在当标准治疗失败时帮助机体控制CMV。该工作指明了一条通向通用、现成（off‑the‑shelf）细胞疗法的道路，可能为最脆弱的移植受者提供保护。

为什么移植后CMV如此危险

移植后，患者服用强效药物以防止免疫系统排斥新器官或供体细胞。这些药物同样削弱了对感染的防御。CMV尤为令人担忧：它是实体器官移植后最常见的机会性感染，并且是干细胞移植后的重大问题。高危患者——例如从未接触过CMV但接受了CMV阳性供体器官的受者——常常遭遇反复或耐药感染。像maribavir这样的新抗病毒药有所帮助，但许多患者仍无法完全清除病毒或在短期内复发。由于对CMV的长期控制依赖持续的免疫反应，研究者开始转向细胞疗法，以重建抗病毒免疫，而非仅暂时抑制病毒。

一种不同的免疫细胞疗法

现有针对CMV的实验性细胞疗法主要依赖常规的αβ T细胞，这类细胞仅在特定组织相容分子呈递病毒片段时识别它们。这一要求限制了谁能接受某种细胞产品，并使制造过程复杂化。相比之下，γδ T细胞能在无需严格匹配的情况下感知受压或感染细胞。研究团队聚焦于一种称为Vδ2‑阴性γδ T细胞的亚群，这类细胞在CMV感染期间自然扩增并能攻击被感染的细胞。利用被称为“Delta One T”（DOT）方法的临床级方案，他们展示了这些细胞可从CMV阳性和CMV阴性供体，以及来自高危肾移植受者自身（尽管淋巴细胞计数偏低且仍在免疫抑制状态下）扩增至大量。

DOT细胞如何识别并控制CMV

在体外实验中，研究者将DOT细胞与受临床CMV株感染的人细胞共培养。扩增的γδ T细胞显示出两种关键行为：去颗粒（degranulation），这是直接杀伤的标志，以及大量分泌干扰素‑γ（interferon‑gamma），这是一种强效抗病毒细胞因子，能抑制病毒复制并召集其他免疫细胞。这些反应对CMV高度特异，对于如单纯疱疹病毒或带状疱疹等相关病毒则不发生。重要的是，DOT细胞以剂量依赖的方式减缓CMV在成纤维细胞培养中的扩散，效应细胞越多，抑制越强。出人意料的是，研究者发现这种识别并不依赖于常规的γδ T细胞受体。相反，一种称为LFA‑1的粘附分子（可与被感染细胞表面的ICAM‑1结合）充当了关键的协同刺激因子：阻断LFA‑1或ICAM‑1会显著降低干扰素‑γ的释放，而人工激活LFA‑1则诱发强烈反应。

小鼠模型中的保护证据

由于人CMV不会感染小鼠，研究团队采用小鼠CMV并使用类似DOT的方案扩增小鼠γδ T细胞来建立动物模型。这些小鼠细胞获得了类似的活化、细胞毒性表型。当将扩增的γδ T细胞转移到感染小鼠CMV的严重免疫缺陷小鼠体内时，细胞迁移到关键器官，降低了脾脏、肝脏和肺部的病毒载量，并显著提高了生存率，与未治疗对照组相比有明显改善。无论供体小鼠是否曾暴露於CMV，均观察到保护作用，这与人体实验发现一致——先前接触CMV并非生成有效DOT细胞的必要条件。

设计以配合移植用药

任何移植后疗法的一大关切是其在标准免疫抑制药存在下能否发挥作用。研究者在常用药物（如他克莫司、环孢素、依维莫司和吗替麦考酚）的存在下培养人类DOT细胞。尽管抗增殖药吗替麦考酚基本上阻止了DOT细胞的增殖和功能，他克莫司、环孢素、依维莫司和典型剂量的类固醇仍允许这些细胞存活、分裂，并在面对CMV感染目标时继续分泌干扰素‑γ。这表明，在已经用于严重CMV疾病患者的治疗方案下——通常基于钙调神经磷酸酶抑制剂并对其他药物进行减量或替代——DOT细胞疗法可能仍然有效。

这对患者意味着什么

对非专业读者而言，关键是研究者已开发出一种可大量培养的免疫细胞，这种细胞不依赖严格的供受者配型，能够以补充抗病毒药物的方式识别并抑制CMV。在细胞培养和小鼠模型中，这些DOT γδ T细胞能归巢至被感染组织、遏制病毒扩散，并在常见的移植用药存在下仍保持功能。该工作为在反复发作、难治或耐药CMV的移植受者中开展早期临床试验奠定了基础，长期目标是利用并强化患者自身免疫系统，将一种危险的移植后并发症变为可控的疾病。

引用: Marsères, G., Gentil, C., Tinevez, C. et al. Adoptive γδ T cell therapy controls cytomegalovirus infection in preclinical transplantation models. Nat Commun 17, 2847 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69538-2

关键词: 巨细胞病毒, γδ T细胞, 细胞疗法, 器官移植, 免疫治疗