整合功能基因组学分析识别血管疾病的多效基因

为何我们的血管对日常健康至关重要

心肌梗死、中风、高血压以及主干动脉的动脉瘤是全球导致疾病和死亡的主要原因。生活方式固然重要，但家族史也有显著影响：有些人因为遗传而更容易患上这些疾病。本研究旨在找出到底哪些基因会同时提高多种主要血管疾病的风险，以及这些基因如何作用于构建和维护血管的细胞。

从DNA线索到可工作的基因名单

过去十年中，大规模的遗传学研究在我们的DNA中标记出数百个与冠状动脉疾病、高血压、中风和腹主动脉瘤相关的位点。这些DNA变异大多不位于编码蛋白质的基因片段，而是位于影响基因何时何地被开启的调控区。这就使得确定究竟哪些基因受影响以及它们如何发挥作用变得困难。研究人员通过将这些大型遗传图谱与关键细胞类型——血管平滑肌细胞的详细基因表达测量结合，来解决这一问题。平滑肌细胞是构成动脉壁中层的收缩细胞，帮助控制血管张力和结构。

聚焦血管平滑肌细胞

为了观察遗传变异如何影响这些细胞，团队建立了一个大型“生物样本库”，该库包含来自1486名新生儿脐动脉的平滑肌细胞。对每个样本，他们测定了全基因组的DNA序列并测量了数千个基因的表达水平。这使他们能够定位那些在这些细胞中一贯提高或降低邻近基因表达的变异。随后他们检验哪些变异与已知的血管疾病风险区重叠，使用统计工具测试相同的DNA变动是否可能同时驱动基因表达改变和疾病风险。这种整合方法突出了超过130个可能致病的冠状动脉疾病基因，数十个与高血压和动脉瘤相关的基因，以及较少数量的中风相关基因。

跨多种疾病的共享基因

许多被标记的基因已被怀疑参与血管生物学，这为方法的可靠性提供了支持，但也有一些是全新的。通过比较不同疾病的基因名单，研究者发现了18个“多效”基因——即似乎影响多种血管疾病的基因。这些共享基因提示，平滑肌行为的共同缺陷，例如过度增殖、异常迁移或失去其通常的收缩表型，可能驱动从胸痛到动脉瘤等多种不同疾病。团队还查询了药物数据库，发现若干可能致病基因（包括一些共享基因）编码的蛋白已被现有药物靶向，或在化学上可被攻克，为药物再利用或新药开发提供了可能性。

从细胞到动物追踪一个关键基因

其中一个最引人注目的共享基因是FES，该基因携带的变异与冠状动脉疾病和高血压均有关。在实验室培养的平滑肌细胞中，下调FES会使细胞更具迁移性，并使其从平静的收缩状态转向更具侵袭性和重塑性的状态。同时还促进了分解细胞外基质的酶的产生，从而改变血管壁。在缺乏对应Fes基因的小鼠中，这些动物在主动脉中形成了更大的脂质斑块并且血压高于同窝对照，血管舒张能力受损。来自英国生物银行的人群数据进一步显示，FES中罕见的损伤性变异与血压升高、发生高血压的几率增加以及心肌梗死和心绞痛风险大约翻倍相关。

对未来治疗的意义

总体而言，这项工作提供了一幅更完整的图谱，将特定基因，尤其是在平滑肌细胞中的基因，与多种主要血管疾病联系起来。研究显示，许多风险变异通过微妙地重编程这些细胞内的信号通路起作用，使其表现出使血管壁增厚、促进斑块生长或使动脉僵硬的行为。通过筛选出像FES这样的多效基因并指出哪些基因具有药物可及性，研究为一组集中化的靶点提供了线索，未来可能帮助同时预防或治疗心肌梗死、中风、高血压和动脉瘤，而不是只针对单一疾病。

引用: Solomon, C.U., McVey, D.G., Andreadi, C. et al. Integrative functional genomics analysis identifies pleiotropic genes for vascular diseases. Nat Commun 17, 3376 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69273-8

关键词: 血管遗传学, 平滑肌细胞, 冠状动脉疾病, 高血压, 动脉粥样硬化