統合機能ゲノミクス解析が血管疾患の多因子性遺伝子を同定する

日々の健康において血管が重要な理由

心臓発作、脳卒中、高血圧、そして大動脈瘤は世界的に主要な疾病および死因となっています。生活習慣が重要な役割を果たすことは分かっていますが、家族歴も無視できません。ある人々は遺伝的にこれらの状態になりやすい傾向があります。本研究は、いくつかの主要な血管疾患のリスクを同時に高める真の原因遺伝子がどれで、これらが血管を構築・維持する細胞にどのように作用するかを明らかにすることを目的としました。

DNAの手がかりから機能する遺伝子リストへ

過去10年で、大規模な遺伝学的調査により、冠動脈疾患、高血圧、脳卒中、腹部大動脈瘤に関連するDNA上の何百もの領域が示されてきました。これらのDNA変化の多くはタンパク質を符号化する遺伝子領域には含まれず、代わりに遺伝子の発現時期や場所を調節する領域に位置します。そのため、どの遺伝子が責任を負っているのか、あるいはどのように作用するのかを特定するのは難しいのです。研究者らはこの問題に対し、こうした大規模な遺伝地図と、重要な細胞型である血管平滑筋細胞における遺伝子発現の詳細な測定を組み合わせました。血管平滑筋細胞は動脈壁の中間層を形成し、血管の張力と構造を制御する収縮性の細胞です。

血管の平滑筋細胞を詳しく見る

遺伝的変異がこれらの細胞にどのように影響するかを調べるために、研究チームは1,486人の新生児の臍動脈から採取した平滑筋細胞の大規模な「バイオバンク」を構築しました。各サンプルに対してゲノム全体のDNA配列を読み取り、何千もの遺伝子の活動を測定しました。これにより、これらの細胞で近傍の遺伝子の発現を一貫して上げ下げする変異を特定できました。次に、これらの変異のどれが既知の血管疾患リスク領域と重なるかを、遺伝子発現の変化と疾患リスクの両方を同じDNA変化が駆動している可能性があるかどうかを検定する統計ツールを用いて検討しました。この統合的アプローチにより、冠動脈疾患については130以上の有力な原因遺伝子が、さらに高血圧や大動脈瘤についても数十、脳卒中についてはやや少数が浮かび上がりました。

複数の疾患に共通する遺伝子

指摘された遺伝子の多くは血管生物学において既に疑われていた因子であり、この手法への信頼感を高めましたが、まったく新しい遺伝子もありました。疾患間で遺伝子リストを比較した結果、研究者らは18の「多面発現（プライオトロピック）」遺伝子を見つけました。これらは複数の血管疾患に影響を与えると考えられる遺伝子です。共有される遺伝子は、平滑筋の過度な増殖、移動、あるいは通常の収縮性の同一性の喪失といった共通の障害が、胸痛から大動脈瘤まで非常に異なる病態を駆動することを示唆します。研究チームは薬剤データベースも照合し、共有遺伝子を含むいくつかの有力な原因遺伝子が既存の薬剤で標的とされているか、化学的に扱いやすい（ドラッガブル）可能性があることを見出し、薬剤の再利用や新薬開発の道を開きます。

ある主要な遺伝子を細胞から動物へ追う

最も注目された共有遺伝子の一つがFESで、これは冠動脈疾患と高血圧の双方に関連する変異を持っていました。培養した平滑筋細胞でFESの発現を下げると、細胞はより移動性を持ち、落ち着いた収縮性の状態から攻撃的でリモデリング傾向のある状態へシフトしました。また細胞周囲の支持基質を分解する酵素の産生が増え、血管壁が変化しました。関連するFes遺伝子を欠くように改変されたマウスでは、大動脈により大きな脂肪性プラークが形成され、同腹仔に比べて血圧が高く、血管が弛緩する能力が低下しました。英国バイオバンクのヒトデータも、FESのまれで有害な変化が血圧の上昇、より高い高血圧のオッズ、そして心臓発作や狭心症のリスクがおおむね2倍になることと関連していることを示しました。

将来の治療への示唆

総じて、この研究は特定の遺伝子、特に平滑筋細胞における遺伝子をいくつかの主要な血管疾患に結びつけるより完全な地図を提示します。多くのリスク変異はこれらの細胞内のシグナル伝達経路を微妙に書き換え、血管壁を肥厚させ、プラークの成長を促し、動脈を硬化させるような挙動へと細胞を傾けることを示しています。FESのような多面発現遺伝子を特定し、どれが薬剤で標的になりうるかを明らかにすることで、この研究は時間をかけて心臓発作、脳卒中、高血圧、大動脈瘤といった複数の疾患を同時に予防・治療するための焦点を絞った標的を提供します。

引用: Solomon, C.U., McVey, D.G., Andreadi, C. et al. Integrative functional genomics analysis identifies pleiotropic genes for vascular diseases. Nat Commun 17, 3376 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69273-8

キーワード: 血管遺伝学, 平滑筋細胞, 冠動脈疾患, 高血圧, 動脈硬化