Интегративный функциональный геномный анализ выявляет плейотропные гены, связанные с сосудистыми заболеваниями

Почему наши кровеносные сосуды важны для повседневного здоровья

Инфаркты, инсульты, повышенное артериальное давление и выпячивания в брюшной аорте — ведущие причины заболеваемости и смертности во всем мире. Известно, что образ жизни играет важную роль, но имеет значение и семейный анамнез: некоторые люди по наследству более предрасположены к этим состояниям. В этом исследовании авторы поставили цель выяснить, какие именно гены действительно повышают риск сразу нескольких крупных сосудистых заболеваний и каким образом они действуют на клетки, которые формируют и поддерживают наши кровеносные сосуды.

От подсказок в ДНК к рабочим спискам генов

За последнее десятилетие масштабные генетические обследования выявили сотни участков в нашей ДНК, связанных с коронарной болезнью сердца, повышенным давлением, инсультом и абдоминальной аневризмой аорты. Большинство этих изменений ДНК не попадает в кодирующие участки генов; вместо этого они расположены в регуляторных областях, которые влияют на то, когда и где гены включаются. Это затрудняет определение конкретных ответственных генов и механизмов их действия. Исследователи решили эту проблему, объединяя эти крупные генетические карты с детальными измерениями активности генов в ключевом типе клеток — сосудистых гладкомышечных клетках, контрактильных клетках, формирующих средний слой стенки артерий и помогающих контролировать тонус и структуру сосудов.

Внимание к мышечным клеткам сосудов

Чтобы понять, как наследственные варианты влияют на эти клетки, команда создала большую «биобанк»-коллекцию гладкомышечных клеток, полученных из пупочных артерий 1 486 новорожденных. Для каждой пробы они секвенировали ДНК по всему геному и измеряли активность тысяч генов. Это позволило им выявить варианты, которые последовательно повышают или понижают активность близко расположенных генов в этих клетках. Затем они проверили, какие из этих вариантов совпадают с известными регионами риска сосудистых заболеваний, используя статистические методы, которые тестируют, не является ли одно и то же изменение ДНК причиной как изменения активности гена, так и повышенного риска болезни. Такой интегративный подход выявил более 130 вероятно причинных генов для коронарной болезни, десятки — для гипертонии и аневризмы, и меньший набор для инсульта.

Общие гены, задействованные в нескольких заболеваниях

Многие выделенные гены уже подозревались в участии в сосудистой биологии, что повышает доверие к методу, но другие оказались совершенно новыми. Сравнивая списки генов между заболеваниями, исследователи обнаружили 18 «плейотропных» генов — генов, которые, по-видимому, влияют более чем на одно сосудистое заболевание. Эти общие гены указывают на то, что сходные дефекты в поведении гладкомышечных клеток, такие как чрезмерный рост, повышенная подвижность или потеря привычной контрактильной идентичности, способствуют очень разным состояниям — от стенокардии до аневризмы. Команда также проверила базы данных по лекарственным мишеням и обнаружила, что несколько из вероятно причинных генов, в том числе некоторые общие, кодируют белки, на которые уже воздействуют существующие препараты, или выглядят химически пригодными для таргетирования, что открывает возможности для репозиционирования или разработки новых лекарств.

От клетки к животному: изучение одного ключевого гена

Одним из наиболее заметных общих генов оказался FES: варианты в этом гене связаны как с коронарной болезнью, так и с повышенным давлением. В культивируемых гладкомышечных клетках снижение экспрессии FES делало клетки более подвижными и переводило их из спокойного контрактильного состояния в более активную, ремоделирующую фазу. Это также усиливало выработку ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс, что изменяло структуру стенки сосуда. У мышей, у которых был отключён родственный ген Fes, наблюдалось образование более крупных жировых бляшек в аорте и более высокое артериальное давление по сравнению с их однопомётовыми сородичами, а также нарушение способности сосудов расслабляться. Данные человека из UK Biobank дополнительно показали, что редкие повреждающие варианты в FES связаны с повышением артериального давления, увеличением вероятности гипертонии и примерно двукратным увеличением риска инфаркта и стенокардии.

Что это означает для будущего лечения

В сумме работа представляет более полную карту, связывающую конкретные гены, особенно в гладкомышечных клетках, с несколькими крупными сосудистыми заболеваниями. Она показывает, что многие варианты риска действуют, слегка перенастраивая сигнальные пути внутри этих клеток, подталкивая их к поведению, которое утолщает стенки сосудов, способствует росту бляшек или делает артерии более жёсткими. Выделяя плейотропные гены вроде FES и указывая, какие из них потенциально пригодны для лекарственного воздействия, исследование предлагает конкретный набор мишеней, которые в перспективе могут помочь предотвращать или лечить инфаркты, инсульты, гипертонию и аневризмы комплексно, а не по отдельности.

Цитирование: Solomon, C.U., McVey, D.G., Andreadi, C. et al. Integrative functional genomics analysis identifies pleiotropic genes for vascular diseases. Nat Commun 17, 3376 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69273-8

Ключевые слова: генетика сосудов, гладкомышечные клетки, коронарная болезнь сердца, гипертония, атеросклероз