肝细胞来源的LRG1为肝脏转移做准备并削弱免疫疗法效果

这项研究对癌症患者为何重要

癌症经常不是在原发器官复发，而是在远处位点例如肝脏出现转移，一旦发生，疗效会大幅下降。本研究揭示了肝脏如何在不为人知的情况下被“预先准备好”以接纳流浪的癌细胞，以及为什么转移到肝脏的肿瘤常常对现代免疫疗法产生抵抗。通过将单一肝源性蛋白LRG1确定为这一过程中的关键开关，研究为预测、预防和更好治疗肝转移提供了新的思路。

血液中的预警信号

临床医生早已注意到结直肠、胰腺和胃等癌症常常转移到肝脏，但缺乏良好工具来预测谁的风险最高。研究者分析了这些癌症患者的血样，发现已发生肝转移的患者血液中LRG1蛋白水平显著更高。更引人注目的是，在早期疾病且无可检测转移的人群中，那些随后发生肝转移的患者，在诊断时LRG1就已升高且倾向于更早复发。在多种模拟人类癌症的小鼠模型中，血液中LRG1在可见肝肿瘤出现前数周就已上升，标记了所谓的“前转移”阶段——器官正在被改造以利于未来肿瘤生长。

肝脏不仅是被动的受害者

为追踪这波LRG1激增的来源，团队在带瘤小鼠中检查了许多器官和细胞类型。肝脏成为主要来源，且在肝脏内部，普通的肝细胞（肝实质细胞）产生的LRG1远多于免疫细胞或血管内皮细胞。当科学家通过基因工程仅在肝细胞中删除Lrg1基因时，癌症进展期间血液中的LRG1几乎不升高，动物的肝转移明显更少且体积更小。事实上，当以通常会导致大量疾病负担的方式引发肝转移时，去除肝细胞来源的LRG1显著减少了转移灶的数量和大小，表明这一肝源性蛋白是促进扩散的强大助力。

重塑肝脏的免疫格局

下一个问题是LRG1如何将健康肝脏变成有利于癌症的沃土。利用单细胞测序，研究者绘制了来自健康与带瘤小鼠的数万单个肝细胞图谱。在暴露于远端肿瘤的肝脏中，他们观察到某些抑制免疫的白细胞大量涌入，尤其是中性粒细胞和相关的髓系细胞，而有益的T细胞和树突状细胞则减少或变得疲惫。当肝细胞缺失LRG1时，这种向免疫抑制环境倾斜的现象在很大程度上被逆转。团队发现LRG1能直接激活中性粒细胞释放黏性、网状的结构，即中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。这些DNA网在肝脏血管内形成，捕获循环中的癌细胞，帮助它们停靠、生存并生长。用酶分解NETs或耗尽中性粒细胞可显著减少肝转移，并在很大程度上消除了LRG1带来的优势，将这一机制直接与肿瘤扩散联系起来。

肿瘤中的炎症如何与肝脏对话

是什么促使肝细胞最初增加LRG1？研究者表明，这并非肿瘤细胞的直接接触，而是循环血中的炎性信号。在众多候选分子中，炎性介质IL‑6成为关键驱动因子：在培养皿中向肝细胞添加IL‑6会强烈诱导LRG1，而阻断IL‑6或其受体则可阻止这一过程。在小鼠中，IL‑6水平与LRG1在前转移阶段同时上升，且人为在肝脏中增加IL‑6会提高LRG1产生并加速转移——除非肝细胞缺失LRG1。进一步分析显示，巨噬细胞（受生长中肿瘤教育的免疫细胞）是肝脏中IL‑6的重要来源，从而揭示了一条通信链：肿瘤炎症激活巨噬细胞，巨噬细胞释放IL‑6，IL‑6指示肝细胞分泌LRG1，而LRG1随后重塑肝脏的免疫和血管环境以利于未来的癌细胞。

将敌意环境重新变回不利于肿瘤的土壤

由于LRG1处于这一关键枢纽，研究者测试了阻断它是否具有治疗潜力。在实验性肝转移小鼠中，应用抗LRG1抗体可减少NET形成并显著降低肝肿瘤的数量和大小。一种选择性在肝细胞中沉默Lrg1的基因治疗策略也产生了类似的益处。重要的是，已知肝转移会削弱免疫检查点药物（如抗‑PD‑1抗体）的疗效。当科学家在肝肿瘤模型中将LRG1阻断与抗‑PD‑1治疗结合时，肿瘤比单一治疗时缩小得更多，且具攻击性的免疫细胞（CD8 T细胞）数量增加且对癌细胞更具毒杀活性。这表明靶向LRG1可以把免疫学上“冷”的肝转移转变为对免疫疗法反应更佳的“更热”状态。

这对未来治疗意味着什么

总体而言，这项工作表明肝脏受到远处肿瘤的主动“教导”，变成癌细胞的安全港，而肝细胞来源的LRG1是这一教导中的关键信使。检测血液中LRG1可以帮助在转移出现之前识别高风险患者，而阻断LRG1或其上游IL‑6信号的药物既可预防肝转移，也可使既有病灶更易受到免疫攻击。尽管这些发现目前限于小鼠与患者样本而非临床试验，但它们强调了一种有前景的新策略：与其在转移形成后再治疗，不如先发制人地解除肝脏为癌症铺设的“欢迎垫”。

引用: Long, G., Cheng, B., Jiang, Y. et al. Hepatocyte-derived LRG1 primes the liver for metastasis and impairs immunotherapy. Cell Mol Immunol 23, 560–574 (2026). https://doi.org/10.1038/s41423-026-01408-9

关键词: 肝转移, LRG1, 免疫微环境, 中性粒细胞胞外陷阱, 癌症免疫疗法