Pum2 缺失通过破坏巨噬细胞—上皮细胞对话并促进上皮坏死性细胞死亡加重结肠炎

这对肠道问题患者为何重要

溃疡性结肠炎是一种慢性疾病，大肠黏膜发生疼痛性炎症并易于复发。许多患者在平静期与突发出血、痉挛和急迫排便的发作期之间往返。该研究揭示了肠道免疫细胞与上皮细胞内先前被忽视的“刹车”——一种叫 Pum2 的蛋白，它有助于抑制炎症。理解这一内在刹车的工作机制，可能为平抑肠道炎症、保护肠壁并改善溃疡性结肠炎的治疗提供新思路。

在发炎的肠道中沉默的守护者

研究人员首先分析了大量来自炎性肠病和结直肠癌患者的组织数据，发现 Pum2（一种结合 RNA 并微调蛋白质合成的蛋白）在活动性炎症的结肠和直肠区域持续降低。治疗后肠道黏膜愈合时，Pum2 水平会再次上升，尤其是在疾病进入持续缓解的患者中。有趣的是，在长期结肠炎后形成的肠道肿瘤中，Pum2 又回升到接近健康组织的水平，提示该蛋白在炎症与癌变阶段可能发挥不同作用。

当刹车失灵，结肠炎加重

为探究 Pum2 缺失的后果，研究团队使用缺失 Pum2 基因的基因工程小鼠，并用一种通过破坏肠道黏膜诱发结肠炎的化学物质处理它们。与正常小鼠相比，缺乏 Pum2 的动物体重下降更明显，结肠更短且炎症更重，脾脏增大，死亡率更高。显微镜检查显示肠黏膜严重破坏，腺体畸形并有大量免疫细胞浸润。即便在明显疾病出现之前，基因表达谱就显示出 Pum2 缺失的结肠已被“预设”为易病状态：它们悄然产生更多趋化因子——吸引炎性细胞的信号分子，尤其是招募关键免疫细胞巨噬细胞的那些。

过度激活的免疫细胞与脆弱的屏障

巨噬细胞通常有助于防御肠道，但在过度激活时会驱动组织损伤。体外实验显示，来自 Pum2 缺失小鼠的巨噬细胞在应对细菌成分时分泌大量炎性介质，如 TNFα、IL-1β 和 IL-6，呈现高度攻击性状态。在结肠炎小鼠体内，这些过度活化的巨噬细胞聚集到结肠并向组织释放大量 TNFα。肠黏膜随之出现广泛的细胞死亡和紧密连接——如 ZO-1、Occludin 和 Claudin1 等蛋白“拉链”——的破坏。结果是屏障渗漏、脆弱，炎症得以自我放大。

受压细胞如何死亡并打开洪水闸门

研究还聚焦于肠道上皮细胞本身。Pum2 通常帮助这些细胞控制活性氧（高度反应性的氧化物种）。在人体肠上皮细胞系中提高 Pum2 表达后，细胞在暴露于过氧化氢或 TNFα 时产生的氧化应激减少，死亡倾向也降低。缺乏足够的 Pum2 时，氧化应激上升，一种称为坏死性凋亡（necroptosis）的爆炸性细胞死亡被触发，表现为 RIPK1 和 MLKL 等分子的激活，这些分子在细胞膜上穿孔。在模拟炎性肠道的共培养系统中，巨噬细胞以 TNFα 浸润上皮细胞，诱发坏死性凋亡、细胞内容物泄漏和屏障蛋白丧失——这些效应大多可以通过在巨噬细胞中恢复 Pum2 或阻断 TNFα 而逆转。

这对未来护理的意义

综合来看，研究将 Pum2 描绘为位于肠道免疫细胞与肠壁之间的关键维稳因子。当 Pum2 在发作期间下降时，巨噬细胞变得过于激烈并产生过量 TNFα，而上皮细胞则更易受到氧化应激和坏死性凋亡的影响。这种有毒的对话侵蚀屏障并加剧结肠炎。由于 Pum2 水平与疾病活动性和恢复状况相关，且提升 Pum2 可抑制免疫细胞与上皮细胞中的有害信号，靶向该通路或维持 Pum2 活性，可能为加强肠道屏障、减少溃疡性结肠炎发作提供新的策略。

引用: Wang, X., Han, X., Qiu, W. et al. Loss of Pum2 exacerbates colitis by disrupting macrophage–epithelial crosstalk and promoting epithelial necroptosis. Cell Death Discov. 12, 137 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03041-x

关键词: 溃疡性结肠炎, 肠道屏障, 巨噬细胞, 细胞死亡, RNA 结合蛋白