蛋白激酶 DYRK1B 是 p53 的靶基因，并作为转录因子 RFX7 的负反馈调节因子

这对癌症治疗为何重要

大多数癌症携带着对那位著名“基因组守护者”——p53 蛋白的损伤。该守护者通常帮助细胞停顿、修复 DNA 或在情况恶化时自我毁灭。此处总结的研究发现了癌细胞通过另一种蛋白质——名为 DYRK1B 的激酶——钝化这一保护系统的新机制，并展示了抑制 DYRK1B 有可能使肿瘤细胞对化疗更加脆弱。

细胞内的内建警报系统

当细胞遭遇应激，例如 DNA 损伤或新细胞组分合成出现问题时，p53 会被激活并启动紧急程序。这主要通过开启或关闭其他基因来实现。其中一些基因直接阻止细胞周期或触发细胞死亡，但 p53 也通过额外的调控蛋白发挥作用，这些蛋白本身又控制大量下游基因。其中之一是 RFX7，一种最近被确立为重要抑癌因子的转录因子。RFX7 有助于激活一网络基因以抑制肿瘤生长，并常在人体肿瘤中被破坏或沉默。

一位促进存活的激酶成为焦点

DYRK1B 是一种向其他蛋白添加磷酸基团的酶，从而改变这些蛋白的功能。早期研究表明 DYRK1B 帮助癌细胞在恶劣条件下存活，维持低活性状态并修复 DNA 损伤。在若干实体瘤中它常呈异常高表达，且在实验模型中抑制它可使癌细胞对化疗或放疗更敏感。尽管如此，与许多其他与癌症相关的酶相比，DYRK1B 的了解仍然有限，被称为“黑暗激酶”。这项新研究旨在阐明 DYRK1B 的调控方式以及它如何融入由 p53 控制的更广泛应激反应电路中。

从 p53 到 RFX7 再到 DYRK1B

研究者用两种激活 p53 的化疗药物——阿霉素（doxorubicin）和放线菌素 D（actinomycin D）处理多种癌细胞系。他们观察到处理后 DYRK1B 水平显著上升，而其密切同源物 DYRK1A 则没有变化。使用一种名为 Nutlin-3a 的药物，该药在不造成 DNA 损伤的情况下激活 p53，确认了只要 p53 被激活，DYRK1B 就会被诱导。当 p53 被基因去除时，这种 DYRK1B 的上升消失，并且来自患者肿瘤的数据分析显示，在许多癌种中 DYRK1B 表达往往与 p53 水平同步。研究团队随后证明这种诱导是间接的：p53 首先刺激 RFX7，而 RFX7 反过来提升 DYRK1B。敲除 RFX7 或使其无法进入细胞核会显著降低 DYRK1B 的诱导，且 DYRK1B 在 RNA 和蛋白水平的上升证实了真正的基因激活。

对抑癌因子的分子刹车

一旦被产生，DYRK1B 并非闲置不动。研究显示 DYRK1B 在细胞中与 RFX7 有物理相互作用并对其进行修饰。当 p53 激活 RFX7 时，该蛋白会转为一种与强烈基因激活活性相关的形式。用小分子抑制 DYRK1B 或用针对性降解剂耗尽其水平，会增强这种 RFX7 的活化形式；而过表达 DYRK1B 则使 RFX7 恢复到较不活跃的状态，并抑制若干由 RFX7 控制的抑癌蛋白（包括 PDCD4）的生成。生化实验表明 DYRK1B 对 RFX7 的尾部区域进行磷酸化，使其在凝胶中迁移性改变并丧失转录活性。本质上，DYRK1B 形成了一个负反馈环路：p53 激活 RFX7，RFX7 提升 DYRK1B，而 DYRK1B 随后抑制 RFX7。

将弱点转为治疗机会

由于 DYRK1B 限制了抑癌因子的活性，作者测试了抑制 DYRK1B 是否能恢复 RFX7 的保护作用并使癌细胞对化疗更敏感。在被工程化以过表达 DYRK1B 的肺癌细胞中，两种不同的 DYRK1 抑制剂能够重新激活 RFX7、提高抑癌蛋白水平，并逆转 DYRK1B 对 p53 驱动反应的抑制作用。一种可选择性降解 DYRK1 激酶的专用化合物也使细胞对阿霉素诱导的细胞死亡更为敏感，而当缺少 RFX7 时这种化疗增敏效应会减弱。综合来看，这些发现表明许多肿瘤可能利用 DYRK1B 来削弱 p53–RFX7 的抑癌信号，且药理学靶向 DYRK1B 有助于重新唤醒这一通路。对于患者而言，这提示未来将 DYRK1B 抑制剂与标准化疗联合使用，可能把癌细胞内部的天平从存活转向死亡。

引用: Wilms, G., Schwandt, K., Düsterhöft, S. et al. The protein kinase DYRK1B is a p53 target gene and functions as a negative feedback regulator of the transcription factor RFX7. Cell Death Dis 17, 386 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08660-x

关键词: p53 信号传导, DYRK1B 激酶, RFX7 抑癌因子, 癌症应激反应, 化疗增敏