在人蝇模型中，人体 FUS 通过与 RNA 聚合酶 II 结合产生毒性

这对脑健康为何重要

ALS（俗称卢·格里克病）和某些类型的痴呆会逐渐破坏神经元，但我们仍未完全弄清这些细胞为何会死亡。本研究利用果蝇研究一种称为 FUS 的蛋白，这种蛋白与部分遗传性 ALS 有关，并在一种称为额颞叶裂解性变（FTLD）的痴呆中以团块形式出现。通过询问 FUS 在细胞中何处造成最大伤害以及它与哪些伙伴相互作用，研究者揭示了一条意外的核内毒性途径，这或许有助于解释为何在特定脑病中神经元会衰亡。

从果蝇神经到人类疾病

FUS 是一种通常位于细胞核内的蛋白，那里储存 DNA 并进行基因读取。在携带 FUS 突变的患者中，突变的 FUS 常常移出细胞核进入细胞质，形成可见的团块。此前一个常见观点是这些细胞质沉积物会导致神经元死亡。然而在果蝇中，仅在神经细胞中过度表达正常的人类 FUS 就足以阻碍正常发育、缩短寿命并损害运动功能。这表明即使没有突变，FUS 过量本身也有害，并为解析这种危害如何以及在何处产生提供了一个可控的系统。

蛋白错位故事的转折

研究团队构建了产生缺失其内在“核定位序列”（核内邮编）的 FUS 版本的果蝇。没有该标签，FUS 大部分无法进入细胞核，而是在细胞质中积聚。与预期相反，这些果蝇比表达正常 FUS 的果蝇病情更轻：它们的存活率更高，发育也更正常，即便在调整蛋白水平使两种版本含量相当时也是如此。对幼虫和成体神经元的精细成像证实，标准 FUS 主要在细胞核内积累，而改造后的 FUS 则多停留在细胞质外。基于这些比较，作者得出结论：在该模型中，FUS 对神经元的伤害主要源自其在细胞核内的作用，而非细胞质团块。

细胞“控制室”里的隐匿颗粒

为了解核内 FUS 的实际行为，研究者用荧光标记 FUS 并在果蝇唾液腺的超大细胞核和神经元中观测其动态。FUS 并未形成坚硬、不溶的聚集体，而是聚成明亮的、点状的颗粒，并保持动态性：用激光漂白某一区域后，未漂白的分子在数秒内回流进来。这些液滴状结构倾向出现在也富含 RNA 聚合酶 II 的区域——RNA 聚合酶 II 是沿 DNA 行进以合成 RNA 的酶。这种共位提示 FUS 可能干扰维持神经元所需 RNA 信息供应的核心转录机器。

当基因读取机器成为“同谋”

RNA 聚合酶 II 带有一条由重复短序列构成的柔性尾巴；这条尾巴为许多调节蛋白提供着陆位点，包括 FUS 及其相关蛋白。研究团队利用经过工程改造、尾巴重复次数减少或增加的果蝇系，测试改变尾巴长度是否会影响 FUS 的毒性。在过表达 FUS 的果蝇中，缩短该尾巴能延长动物寿命，即便 FUS 的 RNA 和蛋白水平保持不变。这种长度依赖性与早期生化研究相吻合，后者显示更长的尾巴更容易结合 FUS。最简单的解释是：FUS 通过与该尾巴结合发挥其毒性——尾巴越长，FUS 结合越强，正常转录控制越被扰乱，神经元越受损；尾巴被缩短时，FUS 的结合位点减少，其危害也随之减弱。

来自人类脑组织的线索

作者随后转向人类尸检样本。在携带 FUS 突变的 ALS 患者的脊髓组织中，他们观察到预期的 FUS 阳性包涵体，但该酶的大亚基（POLR2A）仍然位于其常见的核内位置。相比之下，在带有 FUS 阳性包涵体的 FTLD 患者的额叶皮层中，POLR2A 常常出现在异常的细胞质斑点中，有时与 FUS 沉积重叠。这些错位在对照大脑中未见到。该模式表明，在 FTLD（但不一定在 FUS 相关的 ALS）中，FUS 可能将 RNA 聚合酶 II 从正常位置拉出，潜在地削弱受累神经元的基因表达。

对未来治疗的意义

综合来看，这项工作表明在这些果蝇模型中，最具危险性的 FUS 形式并非细胞质团块，而是与基因读取机器相互作用的核内形式。通过在靠近 RNA 聚合酶 II 的位置形成动态颗粒并结合其柔性尾巴，过量 FUS 似乎干扰了维持神经元存活所需的遗传信息流。POLR2A 在人类 FTLD 脑组织中也出现异位的观察，增强了该核内相互作用有助于致病的证据。因而，限制 FUS 在细胞核中积累或削弱其与 RNA 聚合酶 II 的结合，可能保护神经元，为针对 ALS 相关及 FUS 阳性痴呆的治疗提供一个新的切入点。

引用: Moens, T.G., Biasetti, L., Scheveneels, W. et al. Human FUS is toxic via association with RNA polymerase II in Drosophila. Cell Death Dis 17, 310 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08539-x

关键词: FUS 蛋白, RNA 聚合酶 II, 肌萎缩侧索硬化（ALS）, 额颞叶痴呆, 果蝇模型