USP7稳定WTAP通过介导AKT的m6A修饰促成前列腺癌对恩杂鲁胺的耐药性

为何有些前列腺癌能躲过一种关键药物

恩杂鲁胺是一种广泛使用的口服药，通过阻断滋养肿瘤细胞的雄性激素信号来控制晚期前列腺癌。许多病人起初对其反应良好，但随着时间推移，肿瘤常常学会在药物存在下重新生长。本研究揭示了肿瘤细胞用以逃避恩杂鲁胺的一种分子“伎俩”，并指出了医生可能阻断这种逃逸途径的新策略。

一个隐藏在明处的促生长帮手

研究者将注意力集中在名为WTAP的蛋白上，该蛋白已知参与调控细胞内遗传信息的处理。通过分析来自60位前列腺癌患者的组织样本并与邻近非肿瘤组织比较，他们发现肿瘤中的WTAP水平持续升高。在体外将WTAP人为上调后，前列腺癌细胞形成的集落更多；移植到小鼠体内则促成肿瘤更快速生长。相反，下调WTAP会减慢肿瘤细胞的增殖。这些结果表明，WTAP在前列腺癌中充当促进生长的角色。

激素信号如何提升这个促生长因子

前列腺癌强烈依赖雄激素受体，该受体感应雄性激素并开关许多基因。研究团队发现WTAP本身就是受该受体调控的基因之一。当用类似激素的化合物激活雄激素受体时，WTAP水平上升；当阻断或减少受体时，WTAP下降。详尽的DNA结合与报告基因实验显示，该受体可以直接结合WTAP基因的调控区并增强其表达。换言之，常规的激素信号部分通过提升WTAP来促进肿瘤生长。

当阻断激素信号不再奏效时

恩杂鲁胺旨在抑制雄激素受体，治疗早期确实降低了WTAP水平。但在耐药细胞中情形不同。在那些暴露于恩杂鲁胺数月并产生抗药性的前列腺癌细胞中，尽管激素信号仍被阻断，WTAP水平却回升并再次偏高。研究人员将这种回升追溯到另一种蛋白USP7，其类似分子保镖。通常WTAP可被标记以待降解并被分解；在耐药细胞中，USP7与WTAP结合并去除这些标记，阻止其被降解，使WTAP得以积累。抑制USP7可降低WTAP水平并增加促使WTAP降解的化学标记。

重接线的信息推动生存通路开启

仅有高WTAP水平不足以说明问题，关键在于它如何改变癌细胞行为。团队利用大规模RNA分析发现，在耐药细胞中，一个由AKT蛋白控制的重要生长与生存通路格外活跃。他们证明WTAP帮助修饰AKT的转录信息，使该信息更稳定，从而细胞产生更多AKT蛋白。当阻断WTAP或其配套的酶时，AKT水平下降且该信息衰减更快。在功能上，额外的WTAP使癌细胞即便在恩杂鲁胺存在下仍能持续增殖，但加入AKT抑制药物会抹去这种优势。同样，下调WTAP或阻断AKT会使耐药细胞对恩杂鲁胺更敏感。

这对患者意味着什么

总体而言，这项工作勾勒出一条事件链：前列腺癌细胞上调WTAP以助推生长；长期恩杂鲁胺治疗虽移除了对WTAP的初始激素控制，但耐药细胞通过USP7来保护WTAP免于被降解以作补偿；进而WTAP帮助稳定提升AKT的转录信息——这一关键生存开关使肿瘤能无视药物。对患者而言，这提示检测WTAP或USP7可能帮助识别易对恩杂鲁胺产生耐药的癌症，并且针对USP7或AKT的药物与阻断激素的治疗联合使用，可能提供更持久的晚期前列腺癌控制策略。

引用: Shi, R., Gu, K., Li, H. et al. WTAP stabilized by USP7 contributes to enzalutamide resistance in prostate cancer via mediating AKT m⁶A-modification. Cancer Gene Ther 33, 277–288 (2026). https://doi.org/10.1038/s41417-026-01013-y

关键词: 前列腺癌, 药物耐药, 恩杂鲁胺, AKT信号通路, RNA修饰