WTAP estabilizado por USP7 contribuye a la resistencia a enzalutamida en el cáncer de próstata mediante la mediación de la modificación m6A de AKT

Por qué algunos cánceres de próstata eluden un fármaco clave

La enzalutamida es una pastilla ampliamente utilizada que ayuda a controlar el cáncer de próstata avanzado al bloquear las señales hormonales masculinas que alimentan las células tumorales. Muchos pacientes responden bien al principio, pero con el tiempo el tumor a menudo aprende a crecer de nuevo a pesar del fármaco. Este estudio descubre un «truco» molecular que las células tumorales emplean para escapar de la enzalutamida y apunta a nuevas formas en que los médicos podrían bloquear esta vía de escape.

Un ayudante del crecimiento que se esconde a simple vista

Los investigadores se centraron en una proteína llamada WTAP, ya conocida por participar en la regulación del procesamiento de los mensajes genéticos dentro de las células. Al examinar muestras de tejido de 60 hombres con cáncer de próstata y compararlas con tejido no canceroso cercano, hallaron que los niveles de WTAP eran consistentemente más altos en los tumores. Cuando aumentaron artificialmente WTAP en células de cáncer de próstata cultivadas en el laboratorio, las células formaron más colonias y, al implantarlas en ratones, produjeron tumores de crecimiento más rápido. Por el contrario, reducir WTAP frenó el crecimiento de las células tumorales. Estos resultados muestran que WTAP actúa como un ayudante del crecimiento para el cáncer de próstata.

Cómo las señales hormonales aumentan a este ayudante

El cáncer de próstata está fuertemente impulsado por el receptor de andrógenos, una proteína que detecta las hormonas masculinas y activa o desactiva muchos genes. El equipo descubrió que WTAP es uno de los genes controlados por este receptor. Cuando activaron el receptor de andrógenos con un compuesto similar a una hormona, los niveles de WTAP aumentaron; cuando bloquearon o redujeron el receptor, WTAP disminuyó. Experimentos detallados de unión al ADN e informes genéticos mostraron que el receptor puede fijarse directamente a la región de control del gen WTAP y elevar su expresión. En otras palabras, las señales hormonales habituales fomentan el crecimiento tumoral en parte al elevar WTAP.

Cuando bloquear las hormonas deja de bastar

La enzalutamida está diseñada para silenciar el receptor de andrógenos, y al inicio del tratamiento efectivamente reduce los niveles de WTAP. Pero la historia cambia en las células resistentes al fármaco. En células de cáncer de próstata expuestas a enzalutamida durante meses y que se volvieron resistentes, los niveles de WTAP repuntaron y volvieron a ser altos, aunque la señalización hormonal seguía bloqueada. Los investigadores rastrearon este repunte hasta otra proteína, USP7, que actúa como un guardaespaldas molecular. Normalmente, WTAP puede ser marcado para su destrucción y degradado; en las células resistentes, USP7 se une a WTAP y elimina esas marcas, impidiendo su eliminación y permitiendo que WTAP se acumule. Inhibir USP7 redujo los niveles de WTAP y aumentó las marcas químicas que señalan su degradación.

Reconfigurar los mensajes para activar una vía de supervivencia

Niveles altos de WTAP tendrían poca importancia si no alteraran el comportamiento de las células cancerosas. El equipo utilizó análisis de ARN a gran escala y encontró que una vía principal de crecimiento y supervivencia controlada por una proteína llamada AKT estaba especialmente activa en las células resistentes. Mostraron que WTAP ayuda a modificar el mensaje genético para AKT de modo que este mensaje sea más estable, por lo que las células producen más proteína AKT. Cuando WTAP o sus enzimas asociadas fueron bloqueadas, los niveles de AKT cayeron y el mensaje se degradó más rápido. Funcionalmente, el exceso de WTAP permitió a las células cancerosas seguir proliferando incluso en presencia de enzalutamida, pero añadir un fármaco que bloquease AKT anuló esta ventaja. De modo similar, reducir WTAP o bloquear AKT volvió a hacer a las células resistentes más sensibles a la enzalutamida.

Qué significa esto para los pacientes

En conjunto, el trabajo dibuja una cadena de sucesos: las células de cáncer de próstata elevan WTAP para impulsar el crecimiento; el tratamiento prolongado con enzalutamida elimina el control hormonal inicial sobre WTAP, pero las células resistentes compensan usando USP7 para proteger a WTAP de la destrucción; a su vez, WTAP ayuda a estabilizar los mensajes que aumentan AKT, un interruptor clave de supervivencia, permitiendo que los tumores ignoren el fármaco. Para los pacientes, esto sugiere que medir WTAP o USP7 podría ayudar a identificar los cánceres con propensión a resistir la enzalutamida, y que fármacos dirigidos contra USP7 o AKT, combinados con la terapia hormonal, podrían ofrecer una forma más duradera de mantener bajo control el cáncer de próstata avanzado.

Cita: Shi, R., Gu, K., Li, H. et al. WTAP stabilized by USP7 contributes to enzalutamide resistance in prostate cancer via mediating AKT m⁶A-modification. Cancer Gene Ther 33, 277–288 (2026). https://doi.org/10.1038/s41417-026-01013-y

Palabras clave: cáncer de próstata, resistencia a fármacos, enzalutamida, señalización AKT, modificación del ARN