La stabilisation de WTAP par USP7 contribue à la résistance à l’enzalutamide dans le cancer de la prostate via la médiation de la modification m6A d’AKT

Pourquoi certains cancers de la prostate contournent un médicament clé

L’enzalutamide est un comprimé largement utilisé pour contrôler les cancers de la prostate avancés en coupant les signaux hormonaux masculins qui alimentent les cellules tumorales. Beaucoup de patients répondent bien au départ, mais avec le temps la tumeur réapprend souvent à croître malgré le traitement. Cette étude met au jour un « tour » moléculaire utilisé par les cellules tumorales pour échapper à l’enzalutamide et indique des pistes nouvelles pour bloquer cette échappatoire.

Un aide à la croissance qui se cache en pleine vue

Les chercheurs se sont concentrés sur une protéine nommée WTAP, déjà connue pour intervenir dans la régulation du traitement des messages génétiques au sein des cellules. En examinant des échantillons de tissus provenant de 60 hommes atteints d’un cancer de la prostate, et en les comparant aux tissus sains adjacents, ils ont constaté que les niveaux de WTAP étaient systématiquement plus élevés dans les tumeurs. Lorsqu’ils ont augmenté artificiellement WTAP dans des cellules de cancer de la prostate cultivées en laboratoire, ces cellules ont formé davantage de colonies et, une fois implantées chez des souris, ont généré des tumeurs à croissance plus rapide. À l’inverse, réduire WTAP ralentissait la croissance des cellules tumorales. Ces résultats montrent que WTAP joue le rôle d’un facilitateur de croissance pour le cancer de la prostate.

Comment les signaux hormonaux renforcent cet aide à la croissance

Le cancer de la prostate est fortement piloté par le récepteur des androgènes, une protéine qui détecte les hormones mâles et active ou désactive de nombreux gènes. L’équipe a découvert que WTAP est lui‑même l’un des gènes contrôlés par ce récepteur. Lorsqu’ils ont activé le récepteur des androgènes avec un composé semblable à une hormone, les niveaux de WTAP augmentaient ; lorsqu’ils ont bloqué ou réduit le récepteur, WTAP diminuait. Des expériences détaillées de liaison à l’ADN et de tests rapporteurs ont montré que le récepteur peut se fixer directement sur la région de contrôle du gène WTAP et en augmenter l’expression. En d’autres termes, les signaux hormonaux habituels favorisent la croissance tumorale en partie en élevant WTAP.

Quand bloquer les hormones ne suffit plus

L’enzalutamide est conçu pour silencier le récepteur des androgènes et, en début de traitement, il abaisse effectivement les niveaux de WTAP. Mais la situation change dans les cellules résistantes au médicament. Dans des cellules de cancer de la prostate exposées pendant des mois à l’enzalutamide et devenues résistantes, les niveaux de WTAP ont rebondi et étaient à nouveau élevés, bien que la signalisation hormonale restât bloquée. Les chercheurs ont attribué ce rebond à une autre protéine, USP7, qui agit comme un garde du corps moléculaire. Normalement, WTAP peut être marqué pour destruction et dégradé ; dans les cellules résistantes, USP7 se lie à WTAP et retire ces marques, empêchant sa destruction et permettant son accumulation. Inhiber USP7 réduisait les niveaux de WTAP et augmentait les marques chimiques signalant la dégradation de WTAP.

Reconfigurer les messages pour activer une voie de survie

Des niveaux élevés de WTAP n’auraient que peu d’impact s’ils ne modifiaient pas le comportement des cellules cancéreuses. L’équipe a utilisé des analyses d’ARN à grande échelle et a trouvé qu’une voie majeure de croissance et de survie contrôlée par une protéine nommée AKT était particulièrement active dans les cellules résistantes. Ils ont montré que WTAP aide à modifier le message génétique de l’AKT d’une manière qui rend ce message plus stable, de sorte que les cellules produisent plus de protéine AKT. Lorsque WTAP ou ses enzymes partenaires étaient bloqués, les niveaux d’AKT diminuaient et le message se dégradait plus rapidement. Sur le plan fonctionnel, un excès de WTAP permettait aux cellules cancéreuses de continuer à proliférer même en présence d’enzalutamide, mais l’ajout d’un médicament bloquant AKT supprimait cet avantage. De même, réduire WTAP ou bloquer AKT rendait les cellules résistantes plus sensibles à l’enzalutamide.

Ce que cela signifie pour les patients

Pris ensemble, ces travaux décrivent une suite d’événements : les cellules du cancer de la prostate élèvent WTAP pour alimenter la croissance ; un traitement prolongé par l’enzalutamide supprime le contrôle hormonal initial sur WTAP, mais les cellules résistantes compensent en utilisant USP7 pour protéger WTAP de la destruction ; à son tour, WTAP stabilise des messages qui renforcent AKT, un commutateur clé de survie, permettant aux tumeurs d’ignorer le médicament. Pour les patients, cela suggère que mesurer WTAP ou USP7 pourrait aider à identifier les cancers susceptibles de résister à l’enzalutamide, et que des médicaments ciblant USP7 ou AKT, combinés à une thérapie anti‑hormonale, pourraient offrir une manière plus durable de maîtriser le cancer de la prostate avancé.

Citation: Shi, R., Gu, K., Li, H. et al. WTAP stabilized by USP7 contributes to enzalutamide resistance in prostate cancer via mediating AKT m⁶A-modification. Cancer Gene Ther 33, 277–288 (2026). https://doi.org/10.1038/s41417-026-01013-y

Mots-clés: cancer de la prostate, résistance aux médicaments, enzalutamide, signalisation AKT, modification de l’ARN