WTAP stabilizzato da USP7 contribuisce alla resistenza a enzalutamide nel cancro alla prostata mediando la modifica m6A di AKT

Perché alcuni tumori della prostata eludono un farmaco chiave

L'enzalutamide è una compressa ampiamente usata che aiuta a controllare il cancro prostatico avanzato bloccando i segnali ormonali maschili che alimentano le cellule tumorali. Molti pazienti rispondono bene all'inizio, ma col tempo il tumore spesso impara a ricrescere nonostante il farmaco. Questo studio svela un "trucco" molecolare che le cellule tumorali utilizzano per sfuggire all'enzalutamide e indica nuove strategie con cui i medici potrebbero bloccare questa via di fuga.

Un aiuto alla crescita nascosto in piena vista

I ricercatori si sono concentrati su una proteina chiamata WTAP, già nota per il suo ruolo nel regolare l'elaborazione dei messaggi genetici all'interno delle cellule. Analizzando campioni di tessuto di 60 uomini con cancro alla prostata e confrontandoli con tessuto non canceroso vicino, hanno riscontrato livelli di WTAP costantemente più elevati nei tumori. Quando hanno aumentato artificialmente WTAP in cellule di cancro prostatico coltivate in laboratorio, le cellule hanno formato più colonie e, impiantate nei topi, hanno prodotto tumori a crescita più rapida. Al contrario, ridurre WTAP ha rallentato la crescita delle cellule tumorali. Questi risultati mostrano che WTAP funge da promotore della crescita nel cancro alla prostata.

Come i segnali ormonali potenziano questo promotore della crescita

Il cancro alla prostata è fortemente guidato dal recettore degli androgeni, una proteina che rileva gli ormoni maschili e accende o spegne molti geni. Il gruppo ha scoperto che WTAP è uno dei geni controllati da questo recettore. Quando hanno attivato il recettore degli androgeni con un composto simile a un ormone, i livelli di WTAP sono aumentati; quando hanno bloccato o ridotto il recettore, WTAP è diminuito. Esperimenti dettagliati di legame al DNA e di reporter hanno mostrato che il recettore può legarsi direttamente alla regione di controllo del gene WTAP e attivarne l'espressione. In altre parole, i normali segnali ormonali favoriscono la crescita tumorale in parte aumentando WTAP.

Quando bloccare gli ormoni non basta più

L'enzalutamide è progettato per silenziare il recettore degli androgeni e nelle fasi iniziali del trattamento abbassa effettivamente i livelli di WTAP. Ma la situazione cambia nelle cellule resistenti al farmaco. Nelle cellule di cancro prostatico esposte all'enzalutamide per mesi e diventate resistenti, i livelli di WTAP sono risaliti e sono risultati di nuovo elevati, nonostante la segnalazione ormonale fosse ancora bloccata. I ricercatori hanno collegato questa risalita a un'altra proteina, USP7, che agisce come una sorta di guardia del corpo molecolare. Normalmente WTAP può essere etichettata per la distruzione e degradata; nelle cellule resistenti, USP7 si lega a WTAP e rimuove queste etichette, impedendone lo smaltimento e permettendo l'accumulo di WTAP. Inibire USP7 ha ridotto i livelli di WTAP e aumentato i marchi chimici che segnalano la degradazione di WTAP.

Rimappare i messaggi per accendere una via di sopravvivenza

Livelli elevati di WTAP avrebbero poco effetto se non cambiassero il comportamento delle cellule tumorali. Il team ha usato analisi su larga scala dell'RNA e ha scoperto che una delle principali vie di crescita e sopravvivenza, controllata dalla proteina AKT, era particolarmente attiva nelle cellule resistenti. Hanno dimostrato che WTAP contribuisce a modificare il messaggio genetico per AKT in modo da rendere questo messaggio più stabile, così le cellule producono più proteina AKT. Quando WTAP o le sue enzimi partner sono stati bloccati, i livelli di AKT sono diminuiti e il messaggio è decaduto più rapidamente. Funzionalmente, l'eccesso di WTAP ha permesso alle cellule tumorali di continuare a proliferare anche in presenza di enzalutamide, ma l'aggiunta di un farmaco che blocca AKT ha annullato questo vantaggio. Allo stesso modo, ridurre WTAP o bloccare AKT ha reso le cellule resistenti più sensibili all'enzalutamide.

Cosa significa per i pazienti

Complessivamente, il lavoro delinea una catena di eventi: le cellule del cancro alla prostata aumentano WTAP per alimentare la crescita; il trattamento prolungato con enzalutamide rimuove il controllo ormonale iniziale su WTAP, ma le cellule resistenti compensano usando USP7 per proteggere WTAP dalla degradazione; a sua volta, WTAP aiuta a stabilizzare i messaggi che potenziano AKT, un interruttore chiave della sopravvivenza, permettendo ai tumori di ignorare il farmaco. Per i pazienti, ciò suggerisce che misurare WTAP o USP7 potrebbe aiutare a identificare i tumori più propensi a resistere all'enzalutamide, e che farmaci che prendono di mira USP7 o AKT, combinati con la terapia anti‑ormonale, potrebbero offrire un modo più durevole per mantenere sotto controllo il cancro alla prostata avanzato.

Citazione: Shi, R., Gu, K., Li, H. et al. WTAP stabilized by USP7 contributes to enzalutamide resistance in prostate cancer via mediating AKT m⁶A-modification. Cancer Gene Ther 33, 277–288 (2026). https://doi.org/10.1038/s41417-026-01013-y

Parole chiave: cancro alla prostata, resistenza ai farmaci, enzalutamide, segnalazione AKT, modifica dell'RNA