达沙替尼和槲皮素清除衰老细胞的治疗延缓SM/J小鼠椎间盘早发性退变

为什么这个背景很重要

背痛是人们请假或日常活动受限的最常见原因之一，而磨损的脊柱椎间盘是主要原因。然而，目前的治疗大多缓解症状，而不是减缓损伤进程。这项小鼠研究探讨了一个新思路：使用选择性针对椎间盘内“老化”或受损细胞的药物，延缓早期退变。研究表明，一种已在人类用于其他病症的药物组合，未来有可能帮助那些在遗传上易患椎间盘相关背痛的人群。

当脊柱缓冲垫过早磨损

在脊椎的每一对椎骨之间有一个像坚韧、富含水分的缓冲垫的椎间盘。中心是凝胶状的髓核，被纤维环包围并由薄薄的终板覆盖。在一种称为SM/J的小鼠品系中，这些椎间盘在生命早期异常地开始退变，类似于人类中的侵袭性早发性椎间盘疾病。仅在17周龄时——对小鼠而言大致相当于青年期——这些动物就已表现出诸如正常盘结构丧失、髓核瘢痕化以及类似衰老或受伤脊柱的细胞行为变化等特征。

椎间盘内过早变“老”的细胞

研究者关注了细胞衰老，即细胞停止分裂、抗凋亡并释放一组炎性和组织重塑分子的状态，这些分子统称为衰老相关分泌表型（SASP）。在SM/J小鼠的椎间盘中，他们发现衰老标志物水平很高，包括名为p19和p21的蛋白质，这些变化在明显的结构损伤出现之前就已出现。大规模基因表达谱分析显示，椎间盘组织与已确立的“衰老”基因特征有许多共同点：细胞周期调控、应激反应通路以及与炎症、血管生成和瘢痕化相关的信号发生改变。综合这些数据表明，过早衰老的细胞是该模型中早期椎间盘破坏的驱动因素。

测试清除或抑制衰老细胞的药物

团队随后测试了两种全身性（作用于全身）的“清除衰老细胞”策略——旨在清除或削弱衰老细胞的药物。一组年轻的SM/J小鼠每周接受纳维托克拉斯（navitoclax）注射，另一组接受达沙替尼加槲皮素的组合（通常缩写为DQ）。治疗从4周龄开始，在严重损伤出现之前，持续到17周。尽管纳维托克拉斯在其他组织或以往直接注入椎间盘的工作中取得过成功，但在这些小鼠中并未改善椎间盘结构或降低衰老标志物。相反，达沙替尼加槲皮素使椎间盘明显更健康：髓核和纤维环保存更好，瘢痕减少，达到最严重退变级别的椎间盘更少。

更健康的基质，更健康的细胞

DQ处理的小鼠椎间盘显示衰老细胞更少，关键SASP分子如IL-6和MMP13水平降低，瘢痕相关蛋白TGF-β也减少。髓核中粗厚的胶原纤维——纤维化的标志——更少，而更多保有健康组织中所见的细薄、有序的纤维。髓核细胞更常保持年轻椎间盘细胞的典型特征，也较少表现为与终末期损伤相关的肥大软骨细胞样。重要的是，DQ处理的椎间盘包含更多活细胞和更少死亡（TUNEL阳性）细胞，提示该方案有助于既有细胞在更平衡、较少炎症的环境中存活，而不仅仅是将它们清除掉。在全身水平上，治疗轻微降低了血液中某些炎性信号，但椎体骨骼基本保持不变，提示在脊柱上的安全性可能较好。

揭示内部的控制开关

为了解DQ如何重塑椎间盘生物学，作者比较了处理组和未处理组的基因表达。他们发现与细胞周期、DNA损伤反应和应激信号网络相关的通路发生了协调变化，尤其涉及JNK途径和称为JUN的转录因子家族。将这些结果与早期在标准衰老小鼠中的研究比较时，出现了共同模式：在遗传性早发和年龄相关的椎间盘退变中，DQ一致下调了诸如Junb和Zfp36l1等与衰老、炎症和纤维化相关的基因。在体外培养的人椎间盘细胞中，用另一种药物抑制JUN复制了DQ的许多益处，包括衰老标志物降低和SASP基因减弱，进一步将JUN信号与保护效应联系起来。

这对未来背痛治疗意味着什么

总体而言，这项研究表明，在易于早期椎间盘破坏的小鼠模型中，衰老细胞早期出现并推动疾病进展，而全身使用达沙替尼加槲皮素可以减缓结构损伤、限制瘢痕形成并保留更年轻的椎间盘细胞。研究还指出JUN相关通路可能是这些药物调节的关键旋钮。尽管这些结果属于临床前研究，尚不能直接转化为人类治疗，但它们增强了采用类似清除衰老细胞策略来改变椎间盘疾病本身（而不仅仅是治疗损伤后的疼痛）的理由。

引用: Novais, E.J., Ottone, O.K., Jagannath, S. et al. Dasatinib and quercetin senolytic treatment delays early onset intervertebral disc degeneration in SM/J mice. Bone Res 14, 42 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00526-4

关键词: 椎间盘退变, 细胞衰老, 清除衰老细胞疗法, 达沙替尼与槲皮素, 背痛