El tratamiento senolítico con dasatinib y quercetina retrasa la aparición temprana de la degeneración del disco intervertebral en ratones SM/J

Por qué importa esta historia

El dolor de espalda es una de las razones más habituales por las que las personas faltan al trabajo o tienen dificultades para las tareas cotidianas, y el desgaste de los discos espinales es un culpable importante. Sin embargo, los tratamientos actuales mayoritariamente alivian los síntomas en lugar de frenar el daño en sí. Este estudio en ratones explora una idea nueva: usar fármacos que atacan selectivamente las células “envejecidas” o dañadas dentro de los discos espinales para retrasar su deterioro precoz. El trabajo sugiere que una combinación de medicamentos ya en ensayos en humanos para otras condiciones podría, en el futuro, ayudar a proteger a personas con predisposición genética al dolor de espalda relacionado con los discos.

Cuando los cojines espinales se desgastan demasiado pronto

Entre cada par de vértebras de la columna hay un disco que actúa como un cojín resistente y rico en agua. En el centro hay un núcleo gelatinoso (el núcleo pulposo) rodeado por un anillo fibroso y rematado por placas terminales delgadas. En algunas cepas de ratón llamadas SM/J, estos discos comienzan a degenerarse de forma inusualmente temprana, imitando una enfermedad discal agresiva de inicio precoz observada en algunos humanos. A tan solo 17 semanas de edad—aproximadamente la adultez joven para un ratón—estos animales ya muestran características como pérdida de la estructura normal del disco, cicatrización del núcleo blando y cambios en el comportamiento celular que recuerdan a una columna envejecida o lesionada.

Células viejas antes de tiempo dentro del disco

Los investigadores se centraron en la senescencia celular, un estado en el que las células dejan de dividirse, resisten la muerte y liberan una mezcla de moléculas inflamatorias y de remodelado tisular conocida como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). En los discos de ratones SM/J encontraron altos niveles de marcadores de senescencia, incluidas proteínas llamadas p19 y p21, mucho antes de que apareciera un daño estructural evidente. El perfil de actividad génica a gran escala mostró que los tejidos discales compartían muchas características con firmas génicas establecidas de “senescencia”: cambios en el control del ciclo celular, rutas de respuesta al estrés y señales vinculadas a la inflamación, el crecimiento de vasos sanguíneos y la cicatrización. En conjunto, estos datos sugieren que las células prematuramente senescentes son una fuerza motora detrás del deterioro temprano del disco en este modelo.

Probando fármacos que eliminan o calmana las células senescentes

El equipo probó entonces dos enfoques sistémicos (de todo el cuerpo) “senolíticos”: fármacos diseñados para eliminar o debilitar las células senescentes. Un grupo de ratones SM/J jóvenes recibió inyecciones semanales de navitoclax, y otro recibió un cóctel de dasatinib más quercetina (a menudo abreviado DQ). El tratamiento comenzó a las cuatro semanas de edad, antes de que hubiera daño severo, y continuó hasta las 17 semanas. Navitoclax, a pesar de su éxito en otros tejidos y cuando se inyectó directamente en discos en trabajos previos, no mejoró la estructura discal ni redujo los marcadores de senescencia en estos ratones. En cambio, dasatinib más quercetina produjo discos visiblemente más sanos: el núcleo central y el anillo externo se conservaron mejor, la cicatrización se redujo y menos discos alcanzaron los grados más severos de degeneración.

Matriz más sana, células más sanas

Los discos de ratones tratados con DQ mostraron menos células senescentes, niveles más bajos de moléculas clave del SASP como IL-6 y MMP13, y menos de la proteína de cicatrización TGF-β. El núcleo central contenía menos fibras gruesas de colágeno—un sello de fibrosis—y más fibras delgadas y organizadas propias de un tejido más sano. Las células del núcleo con mayor frecuencia conservaban rasgos típicos de células discales jóvenes y eran menos propensas a parecer células cartilaginosas hipertróficas asociadas con el daño en etapa terminal. Importante: los discos tratados con DQ contenían más células vivas y menos células moribundas (TUNEL positivas) a lo largo del tiempo, lo que sugiere que este régimen ayuda a que las células existentes sobrevivan en un entorno más equilibrado y menos inflamatorio, en lugar de simplemente eliminarlas. A nivel corporal, el tratamiento redujo modestamente ciertas señales inflamatorias en la sangre pero dejó los huesos vertebrales en gran medida sin cambios, lo que apunta a un perfil de seguridad favorable en la columna.

Descubriendo los interruptores de control internos

Para entender cómo DQ remodela la biología discal, los autores compararon la actividad génica en discos tratados y no tratados. Encontraron cambios coordinados en rutas que gobiernan el ciclo celular, las respuestas al daño en el ADN y las redes de señalización de estrés, particularmente las que implican JNK y una familia de factores de transcripción llamada JUN. Al comparar estos resultados con un estudio previo en ratones de envejecimiento estándar, emergió un patrón común: tanto en la degeneración discal genética de inicio precoz como en la relacionada con la edad, DQ redujo de forma consistente genes como Junb y Zfp36l1, ligados a la senescencia, la inflamación y la fibrosis. En células discales humanas cultivadas en el laboratorio, bloquear JUN con un fármaco distinto imitó muchos de los beneficios de DQ, incluida la reducción de marcadores de senescencia y la atenuación de genes SASP, vinculando así la señalización JUN con el efecto protector.

Qué podría significar para el cuidado futuro del dolor de espalda

En conjunto, el estudio muestra que en un modelo murino propenso al deterioro precoz del disco, las células senescentes aparecen temprano y contribuyen a la enfermedad, y que el tratamiento sistémico con dasatinib más quercetina puede ralentizar el daño estructural, limitar la cicatrización y preservar células discales más juveniles. Los hallazgos también señalan a las vías relacionadas con JUN como perillas de control clave que estos fármacos pueden modular. Aunque estos resultados son preclínicos y aún no se traducen directamente en una terapia para personas, refuerzan el argumento a favor de estrategias tipo senolíticas como una forma de modificar la enfermedad discal en sí, en vez de sólo tratar el dolor después de que el daño ya se ha producido.

Cita: Novais, E.J., Ottone, O.K., Jagannath, S. et al. Dasatinib and quercetin senolytic treatment delays early onset intervertebral disc degeneration in SM/J mice. Bone Res 14, 42 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00526-4

Palabras clave: degeneración del disco intervertebral, senescencia celular, terapia senolítica, dasatinib y quercetina, dolor de espalda