Сенолитическая терапия дазатинибом и кверцетином замедляет раннее развитие дегенерации межпозвоночных дисков у мышей SM/J

Почему эта предыстория важна

Боль в спине — одна из самых частых причин пропуска работы и затруднений в повседневной жизни, а изношенные межпозвоночные диски являются одной из основных причин. При этом существующие методы лечения в основном облегчают симптомы, но не замедляют сам разрушающий процесс. В этом исследовании на мышах предлагается новая идея: использовать препараты, избирательно нацеленные на «старые» или повреждённые клетки внутри дисков, чтобы отсрочить раннее разрушение. Работа указывает, что комбинация лекарств, уже тестируемая у людей для других состояний, однажды может помочь защитить людей с генетической предрасположенностью к боли в спине, связанной с дисками.

Когда «амортизаторы» изнашиваются слишком рано

Между каждой парой позвонков находится диск, который действует как прочная, наполненная водой амортизирующая прокладка. В центре расположен гелеподобный ядровый пульпозус, окружённый фиброзным кольцом и покрытый тонкими замыкательными пластинками. У некоторых штаммов мышей, называемых SM/J, эти диски начинают дегенерировать необычно рано, имитируя агрессивную, раннюю форму заболевания дисков у людей. Уже к 17 неделям жизни — примерно молодая взрослость для мыши — у этих животных наблюдаются такие признаки, как потеря нормальной структуры диска, рубцевание мягкого ядра и изменения в поведении клеток, похожие на те, что возникают при старении или травме позвоночника.

Клетки, «стареющие» преждевременно внутри диска

Исследователи сосредоточились на клеточной сенесценции — состоянии, при котором клетки перестают делиться, сопротивляются гибели и выделяют набор провоспалительных и ремоделирующих ткани молекул, известный как секреторный фенотип, ассоциированный с сенесценцией (SASP). В дисках мышей SM/J они обнаружили высокие уровни маркеров сенесценции, включая белки p19 и p21, задолго до появления явных структурных повреждений. Масштабный профиль активности генов показал, что ткани дисков разделяют многие черты установленных «сенесцентных» сигнатур: изменения в контроле клеточного цикла, путях ответа на стресс и сигналах, связанных с воспалением, ангиогенезом и фиброзом. В совокупности эти данные указывают на то, что преждевременно сенесцентные клетки являются движущей силой раннего разрушения дисков в этой модели.

Испытание препаратов, очищающих или успокаивающих сенесцентные клетки

Затем команда протестировала два системных (распространяющихся по всему телу) подхода «сенолитической» терапии — препараты, предназначенные для удаления или ослабления сенесцентных клеток. Одна группа молодых мышей SM/J получала еженедельные инъекции навитоклакса, а другая — коктейль дазатиниба и кверцетина (часто сокращённо DQ). Лечение началось в четыре недели жизни, до развития выраженных повреждений, и продолжалось до 17 недель. Навитоклакс, несмотря на успехи в других тканях и при прямом введении в диски в предыдущих работах, не улучшил структуру диска и не снизил маркеры сенесценции у этих мышей. Напротив, дазатиниб вместе с кверцетином привели к заметно более здоровым дискам: центральное ядро и наружное кольцо были лучше сохранены, рубцевание уменьшилось, и меньше дисков достигали самых тяжёлых стадий дегенерации.

Более здоровый матрикс, более здоровые клетки

Диски у мышей, получавших DQ, содержали меньше сенесцентных клеток, более низкие уровни ключевых молекул SASP, таких как IL-6 и MMP13, и меньше рубцового белка TGF-β. В центральном ядре было меньше толстых коллагеновых волокон — характерного признака фиброза — и больше тонких, упорядоченных волокон, свойственных здоровой ткани. Клетки в ядре чаще сохраняли признаки, типичные для молодых клеток диска, и реже походили на гипертрофические хрящевые клетки, связанные с терминальной стадией повреждений. Важно, что в дисках после лечения DQ было больше живых клеток и меньше гибнущих (TUNEL-положительных) со временем, что указывает на то, что эта схема помогает существующим клеткам выживать в более сбалансированной, менее воспалительной среде, а не просто уничтожает их. На уровне всего организма лечение умеренно снизило некоторые воспалительные сигналы в крови, но почти не повлияло на позвонковые кости, что намекает на благоприятный профиль безопасности для позвоночника.

Выявление управляющих переключателей внутри

Чтобы понять, как DQ меняет биологию диска, авторы сравнили активность генов в обработанных и необработанных дисках. Они обнаружили координированные изменения в путях, управляющих клеточным циклом, ответом на повреждение ДНК и стресс-сигнальными сетями, особенно вовлекающими JNK и семью транскрипционных факторов JUN. При сравнении этих результатов с ранним исследованием стареющих обычных мышей выявилась общая картина: как при генетической ранней дегенерации, так и при возрастной деградации дисков DQ стабильно снижал активность таких генов, как Junb и Zfp36l1, связанных с сенесценцией, воспалением и фиброзом. В культивируемых человеческих клетках диска блокада JUN отдельным препаратом имитировала многие преимущества DQ, включая снижение маркеров сенесценции и ослабление генов SASP, дополнительно связывая сигналы JUN с защитным эффектом.

Что это может означать для будущего лечения боли в спине

В целом исследование показывает, что в мышиной модели, склонной к раннему разрушению дисков, сенесцентные клетки появляются рано и способствуют развитию болезни, а системное лечение дазатинибом вместе с кверцетином может замедлить структурные повреждения, ограничить рубцевание и сохранить более молодые клетки диска. Результаты также указывают на пути, связанные с JUN, как на ключевые регуляторы, которые эти препараты могут ослаблять. Хотя эти данные доклинические и ещё не переводятся напрямую в терапию для людей, они усиливают обоснование использования сенолитических стратегий как подхода к модификации самого заболевания диска, а не только к лечению боли после возникновения повреждений.

Цитирование: Novais, E.J., Ottone, O.K., Jagannath, S. et al. Dasatinib and quercetin senolytic treatment delays early onset intervertebral disc degeneration in SM/J mice. Bone Res 14, 42 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00526-4

Ключевые слова: дегенерация межпозвоночных дисков, клеточное сенесценция, сенолитическая терапия, дазатиниб и кверцетин, боль в спине