טיפול סנוליטי בדזאטיניב וקווארצטין מעכב התפתחות מוקדמת של ניוון הדיסקים הבין-חולייתיים בעכברי SM/J

מדוע הסיפור הזה חשוב

כאבי גב הם אחד הגורמים השכיחים ביותר להיעדרות מעבודה או לקשיים בפעילויות יומיומיות, ודיסקים מותשׁים בעמוד השדרה הם גורם מרכזי. עם זאת, הטיפולים הנוכחיים מרגיעים בעיקר תסמינים במקום להאט את ההתדרדרות עצמה. המחקר הזה בעכברים בודק רעיון חדש: שימוש בתרופות הממוקדות באופן סלקטיבי בתאים "מזדקנים" או פגומים בתוך הדיסקים כדי לעכב התפוררות מוקדמת. הממצאים מרמזים שצירוף תרופות שכבר נבחן בבני אדם למצבים אחרים עשוי בעתיד לסייע בהגנה על אנשים הנוטים גנטית לכאבי גב הקשורים לדיסקים.

כשכריות עמוד השדרה נשחקות מוקדם מדי

בין כל זוג חוליות בעמוד השדרה יש דיסק הפועל כריפוד חזק ועשיר במים. במרכזו ליבה דמוית ג'ל (הנוקלאוס פולפוסוס) המקיפה טבעת סיבית ומכוסה בפלטות סופיות דקות. בזנים מסוימים של עכברים המכונים SM/J, הדיסקים מתחילים להתנוון בגיל צעיר באופן חריג, מדמים מחלת דיסק אגרסיבית עם הופעה מוקדמת הנראית בחלק מהאנשים. כבר בגיל 17 שבועות — המשלים לבגרות מוקדמת אצל עכבר — בעלי החיים הללו מציגים מאפיינים כגון אובדן מבנה דיסק תקין, שִׁלְּשׁוּל של הליבה הרכה ושינויים בהתנהגות התאית הדומים לעמוד שדרה מזדקן או פגוע.

תאים "זקנים" לפני זמנם בתוך הדיסק

החוקרים התרכזו בהזדקנות התאית (סננסנס), מצב שבו תאים מפסיקים להתחלק, עמידים למוות ומשחררים תערובת של מולקולות דלקתיות ומחוללות שיפוץ רקמות המכונה SASP (הפרשה קשורה להזדקנות). בדיסקים של עכברי SM/J הם מצאו רמות גבוהות של סמני הזדקנות, כולל חלבונים הנקראים p19 ו-p21, הרבה לפני שהופיע נזק מבני ברור. הפרופיל הגנטי רחב-היקף הראה שרקמות הדיסק שיתפו תכונות רבות עם חתימות גנטיות ידועות של "תאים מזדקנים": שינויים בבקרת מחזור התא, במסלולי תגובה ללחץ ובאותות המקושרים לדלקת, ליצירת כלי דם ולצלקת. יחד, הנתונים מצביעים על כך שתאים המזדקנים טרם זמנם מהווים כוח מניע מאחורי ההתדרדרות המוקדמת בדגם זה.

בדיקת תרופות שמנקות או מהשקמות תאים מזדקנים

הצוות בדק שתי גישות סנוליטיות מערכתיות — תרופות שמטרתן להסיר או להחליש תאים מזדקנים. קבוצה של עכברי SM/J צעירים קיבלה הזרקות שבועיות של נביטוקס (navitoclax), וקבוצה אחרת קיבלה שילוב של דזאטיניב וקווארצטין (המוכר בקיצור DQ). הטיפול החל בגיל ארבעה שבועות, לפני הופעת נזק חמור, והמשיך עד 17 שבועות. נביטוקס, על אף שהצליח ברקמות אחרות וכאשר הוזרק ישירות לדיסקים בעבודות קודמות, לא שיפר את מבנה הדיסק ולא הפחית סמני הזדקנות בעכברים אלו. לעומת זאת, דזאטיניב יחד עם קווארצטין הובילו לדיסקים שנראו בריאים יותר במידה ניכרת: הליבה המרכזית והטבעת החיצונית נשמרו טוב יותר, הצלקת הופחתה ומספר הדיסקים שהגיעו למדרגות החמורות ביותר של התנוונות ירד.

מצע בריא יותר, תאים בריאים יותר

בדיסקים שטופלו ב-DQ נצפו פחות תאים מזדקנים, רמות נמוכות יותר של מולקולות SASP מרכזיות כגון IL-6 ו-MMP13, ופחות מהחלבון המקדם צלקת TGF-β. בליבה המרכזית היו פחות סיבי קולגן עבים — מאפיין של פיברוזיס — ויותר סיבים דקים ומסודרים שנראים ברקמה בריאה. תאים בליבה לעתים קרובות שמרו על תכונות אופייניות לתאי דיסק צעירים ופחות נהיו דומים לתאי סחוס היפרטروفיים המקושרים לנזק סופי. חשוב מכך, בדיסקים שטופלו ב-DQ נמצאו יותר תאים חיים ופחות תאים מתים (חיוביים ל-TUNEL) לאורך הזמן, מה שמרמז שהטיפול מסייע לתאים הקיימים לשרוד בסביבה פחות דלקתית ומאוזנת יותר, במקום פשוט להשמידם. ברמת הגוף כולו, הטיפול הקטין במידה מתונה אותות דלקתיים מסוימים בדם אך השאיר את עצמות החוליות ברובן ללא שינוי, מה שמרמז על פרופיל בטיחות נוח יחסית בעמוד השדרה.

חשיפת מתגי הבקרה הפנימיים

כדי להבין כיצד DQ משנה את ביולוגיית הדיסק, המחברים השוו את פעילות הגנים בדיסקים מטופלים לעומת בלתי מטופלים. הם מצאו שינויים מתואמים במסלולים השולטים במחזור התא, בתגובות לנזקי DNA וברשתות איתות לחץ, במיוחד אלה המעורבות ב-JNK ובמשפחת גורמי השעתוק JUN. כאשר השוו תוצאות אלה עם מחקר קודם בעכברים של הזדקנות סטנדרטית, צץ דפוס משותף: בשני המצבים — ניוון מוקדם-גנטי ובני גיל — DQ כבה בהתמדה גנים כגון Junb ו-Zfp36l1, הקשורים להזדקנות, לדלקת ולפיברוזיס. בתאי דיסק אנושיים שגודלו במעבדה, חסימה של JUN בעזרת תרופה נפרדת חיקה רבות מהתועלות של DQ, כולל הפחתה בסמני הזדקנות והחלשת גני SASP, ומחזקת את הקשר בין איתות JUN להשפעה המגינה.

מה המשמעות לטיפול בכאבי גב בעתיד

לסיכום, המחקר מראה שבדגם עכבר הנוטה להתפוררות מוקדמת של הדיסק, תאים מזדקנים מופיעים מוקדם ותורמים למחלה, וטיפול מערכתי בדזאטיניב ובקווארצטין יכול להאט את הנזק המבני, להגביל צלקת ולשמר תאים צעירים יותר בדיסק. הממצאים מצביעים גם על מסלולי JUN כמפתחות בקרה מרכזיות שאליהן תרופות אלה פונות. אף על פי שתוצאות אלו הן טרם-קליניות ואינן תורגמות עדיין ישירות לטיפול באנשים, הן מחזקות את הטיעון שגישות סנוליטיות עשויות לשנות את מהלך מחלת הדיסק עצמו, ולא רק לטפל בכאב אחרי שהנזק כבר נעשה.

ציטוט: Novais, E.J., Ottone, O.K., Jagannath, S. et al. Dasatinib and quercetin senolytic treatment delays early onset intervertebral disc degeneration in SM/J mice. Bone Res 14, 42 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00526-4

מילות מפתח: ניוון הדיסקים הבין-חולייתיים, הזדקנות תאית, טיפול סנוליטי, דזאטיניב וקווארצטין, כאבי גב