ダサチニブとケルセチンのセノリティック治療はSM/Jマウスの椎間板変性の早期発症を遅らせる

この研究背景が重要な理由

腰痛は仕事を休む、あるいは日常的な作業に支障をきたすもっとも一般的な原因の一つであり、その大きな要因のひとつが摩耗した脊椎の椎間板です。ところが現在の治療の多くは症状を和らげるにとどまり、損傷の進行自体を遅らせることはあまりできません。本研究はマウスを用いて新しい発想を検証しています：椎間板内の“老化した”または損傷した細胞を選択的に標的にする薬剤を用い、早期の崩壊を遅らせられるかを調べたものです。この研究は、既に他の疾患でヒト試験が進んでいる薬剤の組み合わせが、遺伝的に椎間板由来の腰痛を起こしやすい人々の保護に役立つ可能性を示唆しています。

椎間板クッションが早期に摩耗する場合

脊椎の各椎骨の間には、堅く水分を多く含むクッションとして機能する椎間板があります。中心にはゲル状の核（髄核）があり、それを繊維状の輪（線維輪）が取り囲み、薄い終板で蓋がされています。SM/Jと呼ばれる一部のマウス系統では、これらの椎間板が生涯のかなり早い段階で異常に変性を始め、人間の一部に見られる攻撃的で早期発症する椎間板疾患を模倣します。マウスで17週齢ほど（若年成人に相当）に達する時点ですでに、正常な椎間板構造の喪失、髄核の瘢痕化、老化や損傷を思わせる細胞の挙動変化といった特徴が現れていました。

椎間板内部の時期尚早な“老化”細胞

研究者たちは細胞の老化（細胞性老化）に注目しました。これは細胞が分裂を止め、死を免れ、炎症や組織再構築を促す分子群を放出する状態で、これらはセノセンス関連分泌表現型（SASP）として知られています。SM/Jマウスの椎間板では、明白な構造的損傷が現れる前からp19やp21といった老化マーカーの高発現が見られました。大規模な遺伝子発現解析では、細胞周期制御やストレス応答経路、炎症や血管新生、瘢痕化に関連するシグナル変化など、既知の“老化”遺伝子シグネチャと共有する特徴が多数認められました。これらのデータは、早期に老化した細胞がこのモデルにおける椎間板の早期崩壊を駆動する主要因であることを示唆します。

老化細胞を除去または鎮める薬の検証

研究チームはその後、全身投与型の2つの“セノリティック”アプローチ――老化細胞を除去または弱めることを目的とした薬剤――を試しました。若いSM/Jマウスの一群には毎週ナビトクラックスの注射を行い、別群にはダサチニブとケルセチンのカクテル（しばしばDQと略される）を投与しました。治療は重度の損傷が現れる前の4週齢から開始し、17週まで続けられました。過去の研究で他の組織や椎間板への局所注入で効果を示したナビトクラックスは、このマウスでは椎間板構造を改善せず、老化マーカーも減少させませんでした。これに対し、ダサチニブとケルセチンの併用は椎間板の状態を明らかに良好にし、髄核と線維輪の保存が進み、瘢痕化が減り、最も重度の変性段階に達する椎間板が少なくなりました。

より健全なマトリックス、より健全な細胞

DQ治療を受けたマウスの椎間板では、老化細胞が減少し、IL-6やMMP13などの主要なSASP分子のレベルが低下し、瘢痕化に関与するTGF-βの量も減っていました。髄核には線維化の特徴である太いコラーゲン繊維が少なく、健康な組織で見られる細い規則的な繊維が多く残っていました。髄核内の細胞は若々しい椎間板細胞に典型的な特徴をより保持しており、末期の損傷に関連する肥大軟骨様の表現型を示すことが少なかった。重要な点として、DQ治療群では生存細胞の数が多く、時間経過で細胞死（TUNEL陽性細胞）が少なかったことから、この治療は単に細胞を一掃するのではなく、既存の細胞がよりバランスの取れた低炎症な環境で生き延びるのを助けていることが示唆されます。全身レベルでは、血中のいくつかの炎症シグナルがわずかに低下しましたが、椎骨自体は大きく変わらず、脊椎に対して有望な安全性プロファイルを示唆しています。

内部の制御スイッチを明らかにする

DQが椎間板生物学をどのように変えるかを理解するために、著者らは治療群と非治療群の遺伝子発現を比較しました。すると、細胞周期やDNA損傷応答、ストレスシグナル伝達ネットワーク、とりわけJNKや転写因子ファミリーであるJUNに関わる経路で協調的な変化が見られました。標準的な老化マウスを用いた以前の研究と比較すると、共通のパターンが浮かび上がりました：遺伝的早期発症モデルと加齢関連の椎間板変性の双方で、DQはJunbやZfp36l1など、老化・炎症・線維化に関連する遺伝子を一貫して抑制しました。試験管内で培養したヒト椎間板細胞でJUNを別の薬剤で阻害すると、DQの多くの利点――老化マーカーの低下やSASP遺伝子の抑制――が再現され、JUNシグナル伝達が保護効果に結びついていることがさらに示されました。

将来の腰痛ケアにとっての意味

総じて、本研究は椎間板の早期崩壊を起こしやすいマウスモデルにおいて、老化細胞が早期に現れ疾患を促進し、ダサチニブとケルセチンの全身投与が構造的損傷を遅らせ、瘢痕化を抑え、より若々しい椎間板細胞を保存できることを示しています。また、JUN関連経路がこれらの薬剤が調整する重要な制御ノブであることも示唆しています。これらの結果は前臨床段階であり、直ちに人への治療法に直結するわけではありませんが、損傷後の疼痛を治療するのではなく、椎間板疾患そのものを修飾する手段として、セノリティック様戦略の有望性を強めるものです。

引用: Novais, E.J., Ottone, O.K., Jagannath, S. et al. Dasatinib and quercetin senolytic treatment delays early onset intervertebral disc degeneration in SM/J mice. Bone Res 14, 42 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00526-4

キーワード: 椎間板変性, 細胞の老化（細胞性老化）, セノリティック療法, ダサチニブとケルセチン, 腰痛