Tratamento senolítico com dasatinibe e quercetina atrasa o início precoce da degeneração do disco intervertebral em camundongos SM/J

Por que essa história sobre costas importa

A dor nas costas é uma das razões mais comuns para faltas ao trabalho ou dificuldade nas tarefas diárias, e discos espinais desgastados são um dos principais culpados. Ainda assim, os tratamentos atuais geralmente aliviam os sintomas em vez de retardar o dano em si. Este estudo em camundongos explora uma ideia nova: usar drogas que atacam seletivamente as células “envelhecidas” ou danificadas dentro dos discos espinais para atrasar o colapso precoce. O trabalho sugere que uma combinação de fármacos já testada em humanos para outras condições pode, um dia, ajudar a proteger pessoas geneticamente predispostas à dor nas costas relacionada a discos.

Quando as almofadas espinais se desgastam cedo demais

Entre cada par de vértebras da coluna há um disco que funciona como uma almofada resistente e rica em água. No centro fica um núcleo gelatinoso (o núcleo pulposo) cercado por um anel fibroso e recoberto por placas terminais finas. Em algumas linhagens de camundongos chamadas SM/J, esses discos começam a degenerar de forma incomumente precoce, imitando uma doença discal agressiva de início precoce observada em alguns humanos. Já com apenas 17 semanas de idade — aproximadamente a juventude adulta para um camundongo — esses animais exibem características como perda da estrutura normal do disco, cicatrização do núcleo macio e mudanças no comportamento celular que lembram uma coluna envelhecida ou lesionada.

Células velhas antes da hora dentro do disco

Os pesquisadores concentraram-se na senescência celular, um estado em que as células deixam de se dividir, resistem à morte e liberam um coquetel de moléculas inflamatórias e de remodelamento tecidual conhecido como fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Nos discos dos camundongos SM/J, eles encontraram altos níveis de marcadores de senescência, incluindo proteínas chamadas p19 e p21, muito antes de surgirem danos estruturais óbvios. Perfis amplos de atividade gênica mostraram que os tecidos do disco compartilhavam muitas características com assinaturas gênicas estabelecidas de “senescência”: alterações no controle do ciclo celular, vias de resposta ao estresse e sinais ligados à inflamação, crescimento de vasos sanguíneos e formação de cicatriz. Em conjunto, esses dados sugerem que células prematuramente senescentes são uma força motriz por trás da degradação precoce do disco neste modelo.

Testando drogas que eliminam ou acalmam células senescentes

A equipe testou então duas abordagens senolíticas sistêmicas — drogas projetadas para remover ou enfraquecer células senescentes. Um grupo de camundongos SM/J jovens recebeu injeções semanais de navitoclax, e outro recebeu um coquetel de dasatinibe mais quercetina (frequentemente abreviado DQ). O tratamento começou aos quatro semanas de idade, antes de haver danos severos, e continuou até 17 semanas. O navitoclax, apesar do sucesso em outros tecidos e quando injetado diretamente em discos em trabalhos anteriores, não melhorou a estrutura discal nem reduziu marcadores de senescência nesses camundongos. Em contraste, dasatinibe mais quercetina levou a discos visivelmente mais saudáveis: o núcleo central e o anel externo foram melhor preservados, a cicatrização foi reduzida e menos discos atingiram os graus mais severos de degeneração.

Matriz mais saudável, células mais saudáveis

Os discos dos animais tratados com DQ mostraram menos células senescentes, níveis menores de moléculas chave do SASP, como IL-6 e MMP13, e menos da proteína de cicatrização TGF-β. O núcleo central continha menos fibras grossas de colágeno — uma marca de fibrose — e mais das fibras finas e organizadas vistas em tecido saudável. As células no núcleo frequentemente mantiveram características típicas de células discais jovens e foram menos propensas a se assemelhar a células cartilaginosas hipertróficas associadas a danos em estágio final. Importante, os discos tratados com DQ continham mais células vivas e menos células morrendo (TUNEL-positivas) ao longo do tempo, sugerindo que esse regime ajuda as células existentes a sobreviver em um ambiente mais equilibrado e menos inflamatório, em vez de simplesmente eliminá-las. No nível corporal, o tratamento reduziu moderadamente certos sinais inflamatórios no sangue, mas deixou os ossos vertebrais majoritariamente inalterados, indicando um perfil de segurança favorável na coluna.

Descobrindo os interruptores de controle internos

Para entender como o DQ remodela a biologia do disco, os autores compararam a atividade gênica em discos tratados e não tratados. Encontraram mudanças coordenadas em vias que regulam o ciclo celular, respostas a dano no DNA e redes de sinalização de estresse, particularmente aquelas envolvendo JNK e uma família de fatores de transcrição chamada JUN. Ao comparar esses resultados com um estudo anterior em camundongos de envelhecimento padrão, surgiu um padrão comum: tanto na degeneração discal genética de início precoce quanto na relacionada à idade, o DQ reduziu consistentemente genes como Junb e Zfp36l1, ligados à senescência, inflamação e fibrose. Em células discais humanas cultivadas em laboratório, bloquear JUN com uma droga separada imitou muitos dos benefícios do DQ, incluindo redução de marcadores de senescência e atenuação de genes do SASP, ligando ainda mais a sinalização JUN ao efeito protetor.

O que isso pode significar para o futuro do tratamento da dor nas costas

No conjunto, o estudo mostra que, em um modelo de camundongo propenso ao colapso precoce dos discos, células senescentes aparecem cedo e ajudam a dirigir a doença, e que o tratamento sistêmico com dasatinibe mais quercetina pode retardar danos estruturais, limitar a cicatrização e preservar células discais mais jovens. Os achados também apontam para vias relacionadas ao JUN como botões de controle chave que essas drogas podem reduzir. Embora esses resultados sejam pré-clínicos e ainda não se traduzam diretamente em uma terapia para humanos, eles fortalecem o argumento a favor de estratégias no estilo senolítico como uma forma de modificar a doença discal em si, em vez de apenas tratar a dor após o dano ter ocorrido.

Citação: Novais, E.J., Ottone, O.K., Jagannath, S. et al. Dasatinib and quercetin senolytic treatment delays early onset intervertebral disc degeneration in SM/J mice. Bone Res 14, 42 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00526-4

Palavras-chave: degeneração do disco intervertebral, senescência celular, terapia senolítica, dasatinibe e quercetina, dor nas costas