单细胞成像分析、治疗建模与一期Ib期临床试验验证BCL-2作为异质性去势抵抗性前列腺癌的靶点

这项研究为何重要

许多晚期前列腺癌患者最终会进入这样一个阶段：标准的抑制雄激素的药物失去疗效。本研究提出了一个简单但紧迫的问题：当肿瘤学会在没有雄激素的情况下存活时，它们是否都依赖一个可被临床靶向的共同“存活开关”？通过追踪单个癌细胞、在模型中测试药物并进行早期临床试验，研究者锁定了这样一个开关——一种名为BCL-2的蛋白，并显示阻断它可能有助于治疗本来耐药的疾病。

难缠的前列腺肿瘤的问题

能够阻断雄激素或阻断其受体的现代药物确实延长了许多患者的生命。然而每年仍有数千人死于转移性去势抵抗性前列腺癌——一种即便在这些治疗下仍能生长的疾病。造成这一状况的关键原因之一是肿瘤内部的多样性：在单个肿瘤中，一些细胞高度依赖激素信号，而另一些几乎不依赖。当给予抑激素药物时，敏感的细胞死亡或缩小，但更强韧的细胞幸存、适应并最终占优势。临床长期怀疑这些幸存者依赖备用的生存程序，但不同耐药肿瘤间究竟共享哪些程序尚无定论。

在单细胞中寻找生存开关

团队将注意力集中在BCL-2——一种帮助细胞避免程序性死亡的蛋白。借助能够在数千细胞中同时测量多种蛋白的先进成像工具，他们检查了良性前列腺组织、未经治疗的原发肿瘤、来自患者的耐药肿瘤以及若干小鼠模型。在健康腺体中，激素受体和BCL-2主要位于不同的细胞层。在未经治疗的癌组织中，大多数细胞表现为激素受体高表达但BCL-2表达低。然而在长期抑激素治疗后，这一模式发生翻转：耐药癌组织中BCL-2阳性细胞增多，既包括仍携带激素受体的细胞，也包括那些大多失去受体的细胞。在多组数据中，随着激素信号下降，BCL-2活性上升，提示二者之间存在紧密的跷跷板式关系。

激素信号如何控制BCL-2

为理解其机制，研究者考察了激素受体与BCL-2基因的相互作用。在体外模型中，他们发现当雄激素存在时，受体会物理性地结合于BCL-2基因附近的多个位点并抑制其表达。当雄激素被移除或受体被药物阻断时，这种结合消失，局部DNA变得更“开放”，BCL-2水平上升。这一模式在多种耐药肿瘤类型中均有体现，包括受体高表达、受体低或缺失以及受体从细胞核移位的类型。在一些特殊情况下，诸如受体片段改变或应激反应受体（GR）等其他因子也会影响BCL-2，但核心主题仍然是：关闭正常的激素信号会解除对这一生存蛋白的抑制。

将BCL-2作为薄弱环节进行测试

基于这一见解，团队探究BCL-2究竟是耐药的标志还是可被利用的真实弱点。他们使用类器官（在凝胶中生长的迷你肿瘤）和小鼠肿瘤模型，代表三种主要的耐药亚型：核内激素受体仍然丰富的类型、受体低表达的类型，以及受体大多被困于细胞质而非细胞核的类型。在这三种情形中，临床使用的BCL-2抑制剂venetoclax（ABT-199）均能缩小肿瘤或减缓其生长，常常比单用抑激素药更为有效。在仍保留部分激素信号的模型中，将venetoclax与抗雄激素药物恩扎卢塔胺（enzalutamide）联合使用，比任一药物单独用药效果更强；而在激素非依赖的肿瘤中，单用BCL-2阻断仍能产生反应。

来自患者的早期线索

为了探查这些发现是否可转化为临床，研究者开展了一项小规模的Ib期临床试验，将恩扎卢塔胺与venetoclax联合用于晚期耐药前列腺癌男性患者。研究利用一种从血液中筛取稀有肿瘤细胞的装置，随访追踪循环肿瘤细胞中的BCL-2、激素相关基因以及肿瘤细胞负荷的标志。少数在治疗中持续多周期的患者显示出循环肿瘤细胞中BCL-2与激素信号下降、这些细胞数量减少以及血清PSA水平下降。相反，未获益的患者通常起始时BCL-2极低，并显示替代性应激激素通路占主导的迹象。尽管这项早期试验规模小且药物浓度受药物相互作用限制，但结果支持这样一种观点：以BCL-2为驱动的肿瘤对该策略尤为脆弱。

对未来的意义

这项工作勾勒出一个连贯的图景：当强效抑激素治疗给前列腺肿瘤施加压力时，许多幸存细胞会启动BCL-2作为共同的逃逸通路。通过将详细的单细胞成像、基因分析、动物实验与先导性临床研究结合，作者们有力地论证了BCL-2不仅是旁观者——它是若干耐药肿瘤类型共有的生存把手。对患者而言，长期的前景是更精准的策略：医生同时评估激素受体与BCL-2状态，然后将那些肿瘤依赖该开关的患者匹配到能够直接关闭它的治疗方案。

引用: Jamroze, A., Liu, X., Hou, S. et al. Single-cell imaging analysis, therapeutic modeling and a Phase Ib trial validate BCL-2 as a target across heterogeneous castration-resistant prostate cancer. Sig Transduct Target Ther 11, 161 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02700-w

关键词: 前列腺癌, 药物耐受, BCL-2, 激素治疗, 靶向治疗