单细胞多组学测序揭示肠道微生物代谢物丁酸在疼痛调节中细胞特异性的转录组与染色质可及性特征

为何你的肠道可能与下颌疼痛有关

患有颞下颌关节（TMJ）疾病的人常常饱受顽固的下颌疼痛之苦，这会影响说话、进食和睡眠。许多现有治疗仅能部分或暂时缓解症状，并且可能伴随副作用，尤其是当依赖阿片类止痛药时。本研究探讨了一个出乎意料的潜在帮手：肠道细菌产生的小分子。通过深入分析个体脑细胞，研究人员展示了来源于肠道的丁酸如何减轻TMJ疼痛，并指向未来非阿片类治疗的可能方向。

从肠道细菌到下颌疼痛缓解

研究团队使用小鼠炎性TMJ疼痛模型，通过向下颌关节注入刺激物诱发炎症。该操作使动物在与受伤关节相连的一侧面部对触觉变得更加敏感。该小组先前的工作显示，TMJ炎症会降低由肠道微生物产生的短链脂肪酸水平，尤其是丁酸。在本研究中，科学家们以口服方式给予小鼠三丁酸甘油酯（一种在肠道内分解为丁酸的稳定化合物）为期10天。该处理提高了受影响面部一侧的痛阈，意味着对机械刺激的反应减弱，而对侧则未见变化。对粪便、血液及一处名为脊髓三叉核尾部（Sp5C）的脑干区域的测量显示，TMJ炎症在全身范围内降低了丁酸水平——而三丁酸甘油酯将其恢复到正常水平。

绘制脑干中的疼痛关卡

Sp5C是面部疼痛（包括来自TMJ的信号）的关键中继站。为了解在疼痛与恢复期间此处发生的变化，研究人员采用了强大的“单细胞多组学”方法。他们从Sp5C组织中分离细胞核，并对每个细胞同时测量了基因的表达情况以及周围DNA的开放性——后者是基因易被激活的一个标志。此方法使他们鉴定出12种不同的细胞类型，包括若干类神经元、免疫细胞以及被称为胶质细胞的支持细胞，并观察每类细胞对TMJ炎症和三丁酸甘油酯处理的反应。有趣的是，细胞类型总体构成变化不大；疼痛和处理主要改变的是现有细胞如何利用它们的基因。

疼痛触发、丁酸重置的关键开关

通过比较健康小鼠、患TMJ痛的小鼠以及接受三丁酸甘油酯处理的小鼠，研究团队定位出一些在疼痛时持续被扰动并被丁酸重置的特定基因。在若干神经元群和前体细胞中，他们突出显示了五个基因——Nop14、Matk、Idh3b、Ndst2 和 Tomm6——作为核心参与者。TMJ炎症既改变了这些基因的活性，也改变了邻近DNA区域的开放性，而三丁酸甘油酯则逆转了这些改变。研究者随后将视角聚焦于一类称为神经肽神经元的细胞中的Nop14，这类细胞展示了尤为显著的变化。他们使用附加分析绘制出局部DNA调控元件与调控蛋白如何在疼痛状态及治疗后相互作用，从而增强或抑制该基因的表达。

基因包装如何与疼痛信号相连

鉴于丁酸已知影响DNA在组蛋白上的缠绕松紧，研究人员也检查了组蛋白乙酰化这一与基因更易被激活相关的化学标记。TMJ炎症降低了Sp5C中的整体组蛋白乙酰化水平，而三丁酸甘油酯使其回升至接近正常。同时，Nop14基因附近的一个特定区域在疼痛期间变得更开放且乙酰化增强，这与基因活性增加一致。当团队使用病毒载体方法在Sp5C中直接降低Nop14水平时，观察到两方面效应：该区域的组蛋白乙酰化回归至基线，且动物的TMJ疼痛反应下降。这提示Nop14位于一个关键枢纽处，丁酸的减少或恢复所触发的基因包装变化可在此放大或抑制疼痛通路。

通往非阿片止痛疗法的新路径

总体而言，该研究通过脑干疼痛枢纽内精确、细胞特异的基因调控变化，将肠源丁酸与TMJ疼痛缓解联系起来。三丁酸甘油酯并非简单地麻痹疼痛信号，而是纠正TMJ炎症在特定神经元和支持细胞中造成的分子失衡，其中Nop14呈现为一个有希望的靶点。对于患者而言，这项工作尚不能立即转化为可用疗法，但它支持了这样一种理念：通过调节肠道代谢物——或直接靶向这些代谢物所控制的相同基因开关——未来可能为TMJ疾病乃至其他慢性炎性疼痛提供非阿片类治疗方案。

引用: Tao, R., Liu, S., Crawford, J. et al. Single-cell multi-omics sequencing reveals cell-specific transcriptomic and chromatin accessibility profiles in gut microbiome metabolite butyrate-produced pain modulation. Int J Oral Sci 18, 37 (2026). https://doi.org/10.1038/s41368-026-00432-9

关键词: 颞下颌关节疼痛, 肠道微生物组, 丁酸, 表观遗传调控, 单细胞测序