VAP1通过促进心肌成纤维细胞中的PDGFR信号通路推动心脏纤维化

为何心脏瘢痕重要

心力衰竭影响数百万人，常常随着心脏被僵硬的瘢痕组织慢慢填满而出现。这个瘢痕过程称为纤维化，使心脏更难放松并泵血。本文报道的研究探讨了心脏中的某些支持细胞如何转变为积极形成瘢痕的细胞，并鉴定出一种促成该转变的表面分子VAP1。理解这一开关为减缓甚至逆转心脏病中有害瘢痕提供了新的途径。

从沉默的帮手到过度活跃的建造者

健康的心脏含有大量成纤维细胞，这些是维持组织结构的沉默支持细胞。当心脏受伤或长期承受压力时，其中一些成纤维细胞会转变为肌成纤维细胞，这类细胞是高度活跃的瘢痕组织建造者。在短暂反应中这种行为可能有保护作用，但若持续失控，则会用坚韧的纤维填满心脏壁，限制其运动。研究人员着重于这种成纤维细胞向肌成纤维细胞转变的调控机制，特别是在一种常见的模拟压力过载的人类心力衰竭模型中。

名为VAP1的表面门控因子

通过大规模基因表达筛选，团队发现当一个驱动瘢痕的主开关蛋白MKL1被激活时，表面蛋白VAP1显著上调。VAP1本身已知有助于白细胞附着于血管，但其在心脏内的作用尚不明确。在体外培养的心脏成纤维细胞中，下调VAP1可减少肌成纤维细胞的典型特征，例如细胞增殖、迁移以及收缩并拉扯周围基质的能力。相反，增强VAP1会推动成纤维细胞更强烈地向活跃的瘢痕形成状态转变。

在活体心脏中测试VAP1

为观察VAP1在完整生物体内的行为，科学家构建了只可在心脏成纤维细胞中被删除VAP1的小鼠模型。当这些小鼠暴露于对离开心脏的主动脉施加的长期压力时，与正常小鼠相比，它们出现的纤维瘢痕明显较少，尽管整体心脏扩大程度相近。心脏泵血功能的测量也得到更好保持。特异性从已被激活的肌成纤维细胞中移除VAP1也产生了类似的瘢痕减少和功能改善，表明VAP1在成纤维细胞启动转变以及维持活跃状态中都很重要。

VAP1如何增强促瘢痕信号

为揭示VAP1的工作机制，团队结合了基因表达分析与蛋白质检测。他们发现VAP1与另一种名为PDGFRβ的表面蛋白发生物理相互作用，PDGFRβ是感知已知会触发纤维化的生长信号的受体。当缺失VAP1时，PDGFRβ的活性降低，下游一系列促进细胞增殖、迁移和胶原生成的信号通路被削弱。将VAP1中位于细胞膜外的一段片段补回足以恢复这一缺失信号，这提示VAP1与PDGFRβ在细胞表面的物理伙伴关系是关键。

用小分子阻断VAP1

由于VAP1也具酶活性，研究者测试了一种阻断其活性的类药物化合物。在培养皿中的心脏成纤维细胞里，该抑制剂降低了肌成纤维细胞标志并抑制了它们的分裂、迁移和收缩能力。给予承受压力过载的小鼠时，该化合物并未阻止心脏变大，但显著减少了瘢痕堆积并改善了心脏泵血功能的相关指标。这些结果表明，药理学上阻断VAP1可以软化纤维化反应，而不破坏心脏对压力适应的所有方面。

这对心力衰竭患者意味着什么

总体而言，研究结果显示VAP1是推动心脏支持细胞进入僵硬瘢痕状态的关键信号助推因子。通过在成纤维细胞中基因性下调VAP1或使用抑制剂调节VAP1，心脏在压力下产生的胶原更少且功能保持更好。尽管仍需在更多动物模型和人类组织中进一步验证，该研究将VAP1确立为未来旨在限制有害心脏纤维化并减轻心力衰竭负担的有前景的治疗靶点。

引用: Huang, S., Zhao, Q., Shao, T. et al. VAP1 promotes cardiac fibrosis by enabling PDGFR signaling in myofibroblasts. Exp Mol Med 58, 1284–1296 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01690-7

关键词: 心脏纤维化, 心力衰竭, 成纤维细胞, VAP1, PDGFR 信号