Парадоксальные онкогенные эффекты Brca1 в печени через модуляцию Bhmt

Когда защита от рака действует наоборот

Большинство из нас воспринимают гены вроде BRCA1 как стражей, предотвращающих рак. Это исследование переворачивает эту идею в контексте печени. Авторы показывают, что при определённых условиях нормальная активность BRCA1 в печёночных клетках может на самом деле способствовать росту опухолей печени, тогда как её выключение способно защищать от рака. Понимание этого неожиданного поворота может открыть новые пути для профилактики или лечения одного из самых смертоносных видов рака в мире.

Смертоносный рак печени, число случаев которого растёт

Рак печени, особенно гепатоцеллюлярная карцинома, уже входит в число самых распространённых и смертоносных злокачественных заболеваний, и его бремя продолжает нарастать. Ведущим фактором является состояние, связанное с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, при котором в печени постепенно накапливается жир, что может прогрессировать в фиброз и в конечном счёте — в рак. Учёным известно, что метаболизм тесно связан с раком, но многие конкретные молекулярные участники остаются неясными. Поскольку BRCA1 давно признан геном-супрессором опухолей в раке молочной и яичниковой железы и также вовлечён в процессы обращения с жирами и сахарами в клетке, авторы заинтересовались, влияет ли BRCA1 на метаболизм печени и развитие рака печени.

Выключение «стража» в печёночных клетках

Команда создала мышей, у которых BRCA1 был удалён только в печёночных клетках, а в остальном организме оставался в норме. Как и ожидалось с учётом классической роли BRCA1 в ремонте повреждённой ДНК, в этих печёночных клетках наблюдалось больше разрывов ДНК. Но общее состояние животных рассказало иную историю. При кормлении диетой с высоким содержанием жира мыши без BRCA1 в печени накапливали меньше жира в печени и лучше справлялись с глюкозой, чем обычные мыши, хотя их масса тела была схожей. Наиболее поразительно, что при воздействии канцерогического химического вещества, которое надёжно вызывает опухоли печени, животные без BRCA1 в гепатоцитах развивали значительно меньше и меньшие по размеру опухоли, чем их нормальные сородичи. Эта защита проявилась в двух разных моделях опухолей, что показывает: присутствие BRCA1 в печёночных клетках может, парадоксально, способствовать росту опухолей.

Выявление скрытого метаболического пути

Чтобы понять, как утрата BRCA1 могла защищать печень от рака, исследователи изучили, какие гены активны в тысячах отдельных ядер печёночных клеток. Они обнаружили, что один ген, Bhmt, постоянно проявлял пониженную активность при отсутствии BRCA1. BHMT — фермент, почти исключительно выраженный в печени, находящийся на пересечении метаболизма метионина и холина — путей, которые поставляют строительные блоки для ДНК, поддерживают химические метки на молекулах и обеспечивают синтез липидов мембран. Анализы наборов генов показали, что многие пути мелкомолекулярного и органического кислородного метаболизма, особенно связанные с одноуглеродным метаболизмом и использованием холина, были ослаблены в гепатоцитах, лишённых BRCA1, а сигнатуры, связанные с формированием опухолей печени, также были снижены. Такой же спад активности BHMT наблюдался при заглушении BRCA1 в человеческих клетках рака печени, что указывает на прямую связь между этими двумя генами.

Слишком много повреждений и недостаточно «топлива» для опухолей

Далее авторы подробно изучили функциональное взаимодействие BRCA1 и BHMT. В человеческих клетках рака печени выключение BRCA1 увеличивало разрывы ДНК, то же происходило и при подавлении BHMT. При одновременном подавлении обоих генов повреждений ДНК становилось ещё больше. После облучения потеря BRCA1 значительно усиливала гибель клеток, и совместная потеря обоих генов сохраняла эту повышенную уязвимость. Параллельно проявилась и метаболическая сторона истории. Уровни холина — соединения, накопление которого признано маркером многих опухолей — возросли в опухолях печени у нормальных мышей, но были снижены в опухолях и крови мышей без BRCA1 в печени. Энзимы, направляющие холин в синтез мембранных липидов, также были уменьшены, а широкое профилирование метаболитов показало нарушение образования фосфатидилхолина, глицина и полиаминов — веществ, важных для быстро делящихся клеток. В совокупности эти изменения указывают на то, что без BRCA1 печёночные клетки одновременно накапливают фатальные повреждения ДНК и теряют доступ к ключевому метаболическому «топливу», необходимому для роста опухолей.

Что этот поворот означает для лечения рака

Эта работа показывает, что BRCA1, прославившийся как супрессор опухолей в других тканях, в печени может оказывать противоречивое, опухолеобразующее действие за счёт поддержки активности BHMT и холин-центричного метаболизма. Когда BRCA1 удалён специально в печёночных клетках, активность BHMT снижается, поврежления ДНК становятся чрезмерными, пути, связанные с холином, угнетаются, и повреждённые клетки гибнут, а не эволюционируют в опухоли. Исследование подчёркивает, как один и тот же ген может выполнять противоположные роли в зависимости от ткани и метаболического контекста, и указывает на одноуглеродный и холиновый метаболизм как перспективные мишени для новых стратегий профилактики или лечения рака печени.

Цитирование: Ghebreselassie, M., Park, Y.J., Nakib, D. et al. Paradoxical oncogenic effects of hepatic Brca1 through modulating Bhmt. Sci Rep 16, 13479 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39581-6

Ключевые слова: рак печени, BRCA1, метаболизм холина, одноуглеродный метаболизм, гепатоцеллюлярная карцинома