التأثيرات الورمية المتناقضة لبروتين Brca1 الكبدي عبر تعديل Bhmt

عندما يتحول دور الحماية من السرطان إلى العكس

معظمنا ينظر إلى جينات مثل BRCA1 كمجسّات تحمي من السرطان. هذه الدراسة تقلب هذه الفكرة بالنسبة للكبد. يبيّن الباحثون أنه في ظروف معينة، يمكن أن يساهم نشاط BRCA1 الطبيعي في خلايا الكبد في نمو أورام كبدية، بينما يؤدي تعطيله إلى حماية ضد السرطان. فهم هذه المفارقة قد يكشف طرقاً جديدة للوقاية أو العلاج لأحد أكثر السرطانات فتكاً في العالم.

سرطان كبدي قاتل في تزايد

سرطان الكبد، لا سيما سرطان الخلايا الكبدية، هو بالفعل من أكثر السرطانات شيوعاً وفتكاً، وعبئه ما زال في ازدياد. أحد المحركات الرئيسية هو حالة مرتبطة بالسمنة وداء السكري من النوع الثاني، حيث يتراكم الدهن تدريجياً في الكبد وقد يتطور إلى تليّف ثم سرطان. يعرف العلماء أن الأيض والسرطان مرتبطان ارتباطاً وثيقاً، لكن العديد من العوامل الجزيئية المحددة لا تزال غير واضحة. وبما أن BRCA1 اعتُبر طويلاً جيناً كابحاً للورم في سرطان الثدي والمبيض، ولارتباطه أيضاً بكيفية تعامل الخلايا مع الدهون والسكريات، تساءل المؤلفون عما إذا كان BRCA1 قد يؤثر في أيض الكبد وسرطان الكبد معاً.

إطفاء الحارس في خلايا الكبد

أنشأ الفريق فئراناً أُزيل فيها BRCA1 من خلايا الكبد فقط، تاركاً بقية الجسم دون مساس. كما هو متوقع من الدور الكلاسيكي لـBRCA1 في إصلاح الحمض النووي التالف، أظهرت هذه الخلايا الكبدية تكسرات أكثر في الحمض النووي. لكن الحالة العامة للحيوانات قالت قصة مختلفة. عند تغذيها بنظام غذائي غني بالدهون، تراكمت لدى الفئران التي تفتقر إلى BRCA1 في الكبد دهون أقل داخل الكبد وتعاملت مع السكر بشكل أفضل من الفئران السليمة، على الرغم من تشابه أوزان أجسامها. والأكثر لفتاً للانتباه، عند تعرض الحيوانات لمادة مسببة للسرطان تُنتج أورام كبدية بشكل موثوق، طورت الفئران التي لا تملك BRCA1 في خلايا كبدها أوراماً أقل حجماً وعدداً بكثير من أشقائها السليمة. ظهرت هذه الحماية في نموذجين مختلفين للأورام، مما يبيّن أن وجود BRCA1 في خلايا الكبد يمكن، على نحو متناقض، أن يفضّل نمو الأورام.

كشف مسار أيضي خفي

لفهم كيف يمكن لفقدان BRCA1 أن يقي الكبد من السرطان، فحص الباحثون أي الجينات كانت نشطة في آلاف نوى خلايا الكبد المفردة. اكتشفوا أن جين واحداً، Bhmt، برز كونه أقل نشاطاً باستمرار عندما غاب BRCA1. إن BHMT هو إنزيم يوجد تقريباً بشكل حصري في الكبد ويقع عند مفترق طرق أيض الميثيونين والكولين — مسارات تمد اللبنات الأساسية للحمض النووي، وتدعم وسم الجزيئات كيميائياً، وتغذي إنتاج ليبيدات الغشاء. كشفت تحليلات مجموعات الجينات أن العديد من مسارات الجزيئات الصغيرة والأحماض العضوية، وخاصة تلك المرتبطة بأيض أحادي الكربون واستخدام الكولين، كانت مُخفضة في الخلايا الكبدية الخالية من BRCA1، كما تقلصت البصمات المرتبطة بتكوّن أورام الكبد. وظهر نفس الانخفاض في نشاط BHMT عندما أوقف الفريق BRCA1 في خلايا سرطان كبد بشرية، ما يشير إلى ارتباط مباشر بين الجينين.

ضرر مفرط، ووقود غير كافٍ للأورام

بعدها ركز المؤلفون على كيفية تفاعل BRCA1 وBHMT وظيفياً. في خلايا سرطان كبد بشرية، أدى إيقاف BRCA1 إلى زيادة تكسرات الحمض النووي، وكذلك فعل إيقاف BHMT. عندما تم كبح كلاهما معاً، تراكمت أضرار الحمض النووي أكثر. بعد تعرض هذه الخلايا للإشعاع، عزز فقدان BRCA1 موت الخلايا بقوة، واستمر فقدان الجينين معاً في الحفاظ على هذه الضعف المتزايد. وفي الوقت نفسه، بلور جانب الأيض من القصة. ارتفعت مستويات الكولين — وهو مادة كيميائية يُعد تراكمها علامة مميزة للعديد من السرطانات — في أورام الكبد لدى الفئران السليمة لكن تم كبحها في الأورام والدم لدى الفئران الخالية من BRCA1. كما انخفضت الإنزيمات التي توجه الكولين إلى ليبيدات الغشاء، وأظهر ملف شامل للمواد الأيضية اضطراباً في إنتاج الفوسفatidylcholine، والجليسين، والبوليامينات، وكلها مهمة للخلايا سريعة الانقسام. تشير هذه التغيرات معاً إلى أنه دون BRCA1، تتراكم في خلايا الكبد أضرار قاتلة في الحمض النووي وتفقد كذلك الوصول إلى وقود أيضي رئيسي مطلوب لنمو الأورام.

ماذا يعني هذا الانعطاف للسرطان

تكشف هذه الدراسة أن BRCA1، المشهور بدوره ككابح للأورام في أجزاء أخرى من الجسم، يمكن أن يكون له بدلاً من ذلك تأثيرات معززة للأورام في الكبد عبر دعمه لنشاط BHMT وأيض المرتكز على الكولين. عندما يُزال BRCA1 خصيصاً من خلايا الكبد، ينخفض نشاط BHMT، ويصبح ضرر الحمض النووي ساحقاً، وتُكبح مسارات مرتبطة بالكولين، وتهلك الخلايا المتضررة بدلاً من أن تتطور إلى أورام. تبرز الدراسة كيف يمكن لنفس الجين أن يؤدي أدواراً معاكسة تبعاً للنسيج والسياق الأيضي، وتشير إلى أيض أحادي الكربون والكولين كأهداف واعدة لاستراتيجيات جديدة للوقاية أو علاج سرطان الكبد.

الاستشهاد: Ghebreselassie, M., Park, Y.J., Nakib, D. et al. Paradoxical oncogenic effects of hepatic Brca1 through modulating Bhmt. Sci Rep 16, 13479 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39581-6

الكلمات المفتاحية: سرطان الكبد, BRCA1, تمثيل الكولين, تمثيل أحادي الكربون, سرطان الكبدة