Сравнительная активность сульбактама и сульбактам/дурлобактама против карбапенем-резистентных изолятов A. baumannii, продуцирующих ферменты OXA-23 или OXA-23 плюс PER-1

Почему это важно для внутрибольничных инфекций

Больницы по всему миру сражаются с серьёзным противником: микроорганизмом Acinetobacter baumannii, который устоит перед действием многих наших самых сильных антибиотиков. Эти инфекции часто поражают пациентов в отделениях интенсивной терапии и могут быть смертельны, когда стандартные препараты оказываются неэффективны. В этом исследовании оценивали, может ли недавно одобренная комбинация препаратов сульбактам/дурлобактам преодолеть эту резистентность и что может объяснить её неудачу в тех редких случаях, когда средство не действует.

Опасный микроорганизм в отделении интенсивной терапии

A. baumannii — оппортунистическая бактерия, которая преимущественно инфицирует самых тяжёлых пациентов, особенно тех, кто на аппарате ИВЛ или с бактериемией. Многие штаммы стали резистентными к карбапенемам — мощному классу «последней инстанции» антибиотиков. Эта резистентность часто обусловлена особыми ферментами, которые разрушают препараты до того, как те успевают подействовать. В Турции, где проводилось исследование, такие трудноизлечимые штаммы распространены, и остро необходимы новые варианты лечения для защиты уязвимых пациентов.

Старый помощник и новый партнёр

Сульбактам — более старый препарат, у которого есть полезная особенность: помимо блокировки некоторых ферментов резистентности, он способен прямо атаковать A. baumannii, связываясь с ключевыми белками клеточной стенки. Проблема в том, что другие бактериальные ферменты могут разрушать сульбактам, ограничивая его эффективность. Дурлобактам — более новая молекула, разработанная для защиты препаратов вроде сульбактама от многих таких разрушительных ферментов. В комбинации сульбактам/дурлобактам недавно был одобрен в США для лечения тяжёлых лёгочных инфекций, вызванных этой группой бактерий, что вселило надежду на возвращение утраченной из-за резистентности эффективности.

Испытание новой комбинации на резистентных штаммах

Исследователи изучили 24 клинических изолята A. baumannii с высокой степенью резистентности, выделенных из крови и респираторных образцов в 2020–2021 годах. Все несли ген карбапенем-резистентности OXA-23; у половины дополнительно обнаруживали ген резистентности PER-1. Команда измеряла минимальные концентрации сульбактама в одиночку и сульбактама в сочетании с дурлобактамом, необходимых для подавления роста бактерий in vitro. Только один изолят явственно поддавался лечению сульбактамом в монорежиме, что подчёркивает, насколько ограниченным стал этот старый препарат. В резком контрасте 22 из 24 изолятов (около 92%) были восприимчивы к комбинации сульбактам/дурлобактам, и требовавшаяся доза заметно снизилась при использовании комбинации.

Почему некоторые штаммы всё ещё сопротивлялись

Два изолята оказались устойчивыми к новой комбинации, в том числе один с очень высокой степенью резистентности. Чтобы понять причину, учёные секвенировали их полные геномы и сравнили со штаммом, чувствительным к препарату. Все три штамма несли несколько типичных ферментов резистентности, но одних только этих ферментов было недостаточно, чтобы объяснить неэффективность сульбактам/дурлобактама. Вместо этого оба резистентных изолята имели изменения в ключевом белке клеточной стенки — PBP3, основном мишени сульбактама. У одного штамма были определённые замены аминокислот в PBP3 и утраченный регулятор, который обычно сдерживает систему выведения препарата (эффлюкс-насос), что, вероятно, позволило клетке более эффективно выталкивать препарат. Второй штамм имел вставку дополнительной аминокислоты в PBP3 — структурную модификацию, которая может существенно ослабить сродство препарата к его мишени.

Что это означает для будущего лечения

Для широкой аудитории основная мысль такова: сульбактам/дурлобактам выглядит мощным новым вариантом против грозного внутрибольничного патогена, успешно преодолевая резистентность примерно у девяти из десяти высокорезистентных штаммов в этом исследовании. Однако бактерии всё ещё могут сопротивляться, тонко изменяя белок-мишень препарата или более эффективно выкачивая препарат из клетки. Эти результаты подчёркивают и обещание, и уязвимость новых антибиотиков: они могут вернуть надежду там, где старые препараты бессильны, но эволюция постоянно ищет лазейки. Аккуратное применение сульбактам/дурлобактама и постоянный мониторинг появления резистентности будут необходимы, чтобы сохранить эффективность этого нового средства для пациентов, которые в нём нуждаются больше всего.

Цитирование: Mirza, H.C., Üsküdar Güçlü, A., Ünlü, S. et al. Comparative activity of sulbactam and sulbactam/durlobactam against carbapenem-resistant A. baumannii isolates producing OXA-23 or OXA-23 plus PER-1 enzymes. J Antibiot 79, 402–409 (2026). https://doi.org/10.1038/s41429-026-00919-x

Ключевые слова: Acinetobacter baumannii, антибиотикорезистентность, сульбактам дурлобактам, внутрибольничные инфекции, бета-лактамаза