פעילות השוואתית של סולבקטם ו־סולבקטם/דורלובקטם מול מבודדים עמידים לקרבפנמים של A. baumannii המייצרים אנזימים OXA-23 או OXA-23 ו‑PER-1

מדוע זה חשוב בזיהומים בבתי חולים

בתי חולים בעולם נלחמים באויב קשה: חיידק בשם Acinetobacter baumannii המשתמש ברוב הזמן ביכולת להתעלם מהרבה מהאנטיביוטיקות החזקות שלנו. זיהומים אלה נפוצים ביחידות טיפול נמרץ ועלולים להיות קטלניים כאשר התרופות הסטנדרטיות נכשלות. המחקר בודק האם צירוף תרופות מאושר חדש, סולבקטם/דורלובקטם, יכול להתגבר על העמידות ומהן הסיבות האפשריות לכישלונו במקרים נדירים בהם אינו עובד.

חיידק מסוכן ביחידת טיפול נמרץ

A. baumannii הוא חיידק אופורטוניסטי שנוטה לזלוג למטופלים החולים ביותר, במיוחד אלה על ומכונות אשפוז נשימתיות או עם זיהומים בדם. זנים רבים הפכו לעמידים לקרבפנמים, קבוצת אנטיביוטיקות עוצמתית הנחשבת לעתים כ"קו אחרון". עמידות זו מונעת לעתים קרובות על ידי אנזימים מיוחדים שמפרקים את התרופות לפני שהן פועלות. בטורקיה, שם נערך המחקר, זנים שקשה לטפל בהם שכיחים, ויש צורך דחוף באפשרויות טיפול חדשות כדי להגן על מטופלים פגיעים.

עוזר ישן ושותף חדש

סולבקטם היא תרופה ישנה שיש לה יתרון שימושי: מעבר לחסימת חלק מהאנזימים המייצבים עמידות, היא יכולה לתקוף ישירות את A. baumannii על ידי קשירה לחלבונים מרכזיים בדופן התא. הבעיה היא שאנזימים חיידקיים אחרים יכולים להשמיד את הסולבקטם, מה שמגביל את יעילותה. דורלובקטם היא מולקולה חדשה יותר שנועדה להגן על תרופות כמו סולבקטם מפני רבים מהאנזימים ההורסים הללו. בשימוש משולב, סולבקטם/דורלובקטם אושר לאחרונה בארצות הברית לזיהומים ריאתיים חמורים הנגרמים על ידי קבוצה זו של חיידקים, מה שעורר תקווה שהיא תוכל להשיב קרקע שאבדה בעקבות העמידות.

בדיקת הצירוף החדש בזנים עמידים

החוקרים בחנו 24 מבודדים קליניים עמידים מאוד של A. baumannii שנלקחו מדגימות דם ומדגימות נשימה בשנים 2020–2021. כולם נשאו גן עמידות לקרבפנמים שנקרא OXA-23; בחצי מהמקרים נוכח גם גן עמידות נוסף, PER-1. הצוות מדד כמה סולבקטם לבדו וכמה סולבקטם/דורלובקטם יחד נדרשו כדי לעכב גדילת החיידקים במעבדה. רק מבודד אחד ניתן היה לטפל בו בבירור עם סולבקטם לבד, דבר שמבליט כמה התרופה הישנה הזו מוגבלת כיום. בניגוד חריף לכך, 22 מתוך 24 המבודדים (כ‑92%) ניתנו לטיפול כאשר סולבקטם שויך עם דורלובקטם, וכמות התרופה הדרושה ירדה בצורה דרסטית בשימוש בצירוף.

מדוע כמה זנים עדיין עמדו בהתנגדות

שני מבודדים התנגדו לצירוף החדש, כולל אחד שהציג עמידות גבוהה מאוד. כדי להבין מדוע, החוקרים רצפו את הגנומים המלאים שלהם והשוו אותם לזן רגיש. כל השלושה נשאו מספר אנזימים אופייניים לעמידות, אך אלה בפני עצמם לא הסבירו את כישלון סולבקטם/דורלובקטם. במקום זאת, בשני המבודדים העמידים נמצאו שינויים בחלבון דופן חיוני בשם PBP3, המטרה המרכזית של סולבקטם. באחד הזנים זוהו החלפות חומצות אמינו ספציפיות ב‑PBP3 והן גם איבדו רגולטור שלרוב שומר על מערכת שאיבה של תרופות (משאבת אפליה) תחת שליטה, מה שסביר שאפשר לתא להוציא יותר תרופה החוצה. הזן השני הכיל החדרת חומצת אמינו נוספת ב‑PBP3, שינוי מבני שעשוי להחליש במידה רבה את אחיזת התרופה במטרה שלה.

מה משמעותו לטיפול בעתיד

לקריאה כללית, מסקנת המחקר היא שסולבקטם/דורלובקטם נראה כאופציה חדשה עוצמתית נגד הפתוגן המפחיד בבתי חולים, כשהוא מצליח לנטרל עמידות בכ‑9 מתוך 10 זנים עמידים מאוד במחקר זה. עם זאת, החיידקים עדיין יכולים להיאבק בחזרה על ידי עיצוב עדין של החלבון שהתרופה צריכה לפגוע בו, או על ידי שאיבה יעילה יותר של התרופה החוצה. ממצאים אלה מדגישים גם את ההבטחה וגם את השבריריות של אנטיביוטיקות חדשות: הן יכולות להחזיר תקווה היכן שתרופות ישנות נכשלות, אך האבולוציה תמיד מחפשת פתחים. שימוש זהיר בסולבקטם/דורלובקטם ומעקב מתמשך אחר הופעת עמידות חדשים יהיו חיוניים כדי לשמור על היעילות של נשק חדש זה עבור המטופלים הזקוקים לו ביותר.

ציטוט: Mirza, H.C., Üsküdar Güçlü, A., Ünlü, S. et al. Comparative activity of sulbactam and sulbactam/durlobactam against carbapenem-resistant A. baumannii isolates producing OXA-23 or OXA-23 plus PER-1 enzymes. J Antibiot 79, 402–409 (2026). https://doi.org/10.1038/s41429-026-00919-x

מילות מפתח: Acinetobacter baumannii, עמידות לאנטיביוטיקה, סולבקטם דורלובקטם, זיהומים בבתי חולים, בטא‑לקטמאז